治疗 7 年症状无改善，一点调整，让患者重获新生
导读
原发性骨髓纤维化（PMF）是由异常造血干细胞的克隆性增殖引起的一种骨髓增殖性肿瘤（MPN）。PMF 患者生活质量很差，很多患者最终死于合并症，主要包括心血管事件、血细胞减少所导致的感染和出血等。因此，PMF 的早诊早治，意义重大。
1.PMF 患者如何根据风险分层和症状，选择相应的治疗方案？
2.如何准确识别出是高危原发性骨髓纤维化患者？
3.早期应用芦可替尼治疗 PMF，疗效及预后如何？
4.治疗方案的调整哪些指标值得关注？
本期病例分享，来自重庆医科大学附属第二医院副主任医师沈燕，分享了她在应对难治性 PMF 患者时的宝贵经验，以及应早期明确诊断并早期给予 JAK 抑制剂治疗的意义。
针对 PMF 的治疗方案选择及调整，同济大学附属上海东方医院血液科副主任医师蓝海峰、山东省立医院血液科主任医师张凌岩、青岛市市立医院血液科主任医师钟玉萍，也分别给出了自己的见解。
作者介绍
沈燕
重庆医科大学附属第二医院 副主任医师
No.1
病例回顾
1. 病史简介
患者女性，62 岁。因「乏力 7 年，加重 1 月」于 2019 年 6 月就诊。
患者 7 年前因乏力就诊于外院，诊断为「慢性粒细胞白血病」，规律干扰素隔日注射，羟基脲每日 1 片口服，自诉病程中多次随访血常规均未见明显异常，未复查骨髓及基因检查。1 月前患者再次出现乏力，伴双下肢疼痛，血常规：WBC 3.23×109/L，PLT 43×109/L，Hb 90 g/L，N 0.83×109/L。MRI 见双股骨下段、胫腓骨上段弥漫性骨髓水肿信号，考虑白血病骨髓浸润可能。骨髓检查示骨髓增生减低，原始细胞 9%。BCR-ABL 融合基因阴性。
体格检查：贫血貌，脾肋下 4 cm，质硬，无压痛。
血常规：WBC 5.33×109/L，PLT 34×109/L，Hb 90 g/L，N 3.08×109/L。
外周血：原始细胞占 7%，中晚幼红细胞 30%。
骨髓涂片：取材困难。粒系以中后期细胞为主，形态未见异常。红系以晚幼红细胞为主，偶见花瓣样核，成熟红细胞形态大小正常，嗜多色红细胞增多。巨核细胞全片未见。
骨髓活检：造血组织容量 ＞ 90%。骨髓造血组织增生极度活跃，脂肪组织显著减少。粒、红、巨三系增生活跃，形态畸形难辨。间质无充血水肿，纤维组织显著增生，面积 ＞ 90%。
JAK2-V617F 突变（+）。
基因检测：
2. 入院诊断
原发性骨髓纤维化（IPSS 3 分 高危，DIPSS 4 分 中危-2）
No.2
病史回顾
1. 诊疗经过
2019 年 8 月患者反复出现肺部感染、肠道感染，复查血常规：WBC 3.06×109/L，PLT 63×109/L，Hb 79 g/L，N 1.77×109/L。给予芦可替尼 5 mg bid 缩脾，泼尼松 30 mg qd 改善贫血症状。
2019 年 10 月，患者乏力等贫血症状加重，脾脏较前增大，复查血常规：WBC 8.14×109/L，PLT 79×109/L，Hb 62 g/L。外周血涂片：原始细胞占 15%，中晚幼红细胞 42%。骨髓原始细胞占 8%，巨核细胞全片未见。FISH：del（7）（q31），ASXL1 错义突变，TET2 移码突变。骨髓活检示造血组织容量占 100%，骨髓造血组织增生极度活跃，脂肪组织消失，巨核细胞增生活跃，核明显畸形，着色深，纤维组织显著增生。
修正诊断为：原发性骨髓纤维化进展期（MIPSS 10 分 极高危组）。
给予 HCG + 地西他滨化疗。化疗后患者出现明显骨髓抑制，予以红细胞及血小板输注、抗感染等对症处理后好转。
2. 治疗转归
2019 年 12 月，患者再次出现肺部感染，贫血症状加重，脾脏无明显变化。复查血常规：WBC 4.1×109/L，PLT 8×109/L，Hb 39 g/L。外周血涂片：晚幼红细胞 6%。停用芦可替尼，输血制品等支持治疗，地西他滨单药治疗。
No.3
专家点评
专家介绍
蓝海峰
同济大学附属上海东方医院血液科 副主任医师
ASXL1、TET2 基因突变，提示我们在患者治疗里要关注分子事件的发生，选择合适的治疗模式。
【蓝海峰说病例】
患者诊断为骨髓纤维化，给予芦可替尼治疗，初期达到一定疗效。芦可替尼缩脾效果可靠，有利于骨髓纤维化的控制，但是该患者起始剂量 5 mg bid 较小。其中，患者有慢粒病史，应用羟基尿、干扰素治疗，但后期查 BCR-ABL 融合基因阴性，这还需进一步追踪随访，明确骨髓纤维化和慢粒之间的关系。
患者通过基因测序，发现 ASXL1、TET2 基因突变，给予去甲基化治疗，获得了一定疗效。提示我们在患者治疗中要关注分子事件的发生，选择合适的治疗模式。
专家介绍
张凌岩
山东省立医院血液科 主任医师
在疾病早期进行全面检查，明确诊断并识别出是高危原发性骨髓纤维化患者，早期给予 JAK 抑制剂治疗，或者进行干细胞移植可能会有更好的疗效。
【张凌岩说病例】
该病例为老年患者，初期诊断慢性粒细胞白血病，但是未提供 BCR-ABL 融合基因情况，羟基脲干扰素治疗，病情稳定数年。数年后病情进展，经过各种检查，BCR-ABL 融合基因阴性，JAK2-V617F 基因突变阳性，确诊是原发性骨髓纤维化，并不是慢粒。
患者预后评分 IPSS 高危，DIPSS 中危-2，考虑患者高龄无法移植，给予芦可替尼治疗，但是效果并不好。病情持续进展为加速期，FISH 检查有 del（7）（q31），ASXL1、TET2 基因突变，提示预后不良，给予去甲基化治疗效果也不好，患者病情又加重，有感染，严重贫血等。如果在疾病的早期能够进行全面的检查，明确诊断并识别出是高危的原发性骨髓纤维化患者，早期给予 JAK 抑制剂治疗，或者进行干细胞移植可能会有更好的疗效，延长患者的寿命。
专家介绍
钟玉萍
青岛市市立医院血液科 主任医师
原发性骨髓纤维化有相当一部分可转成急性白血病，JAK2 抑制剂芦可替尼可以明显缩脾，推荐骨髓纤维化患者首选芦可替尼治疗。
【钟玉萍说病例】
该病例为一难治性骨髓纤维化患者。患者 2012 年诊断为慢粒，给予干扰素和羟基尿治疗，2019 年患者血象变化，白细胞、血红蛋白和血小板降低，骨髓原始细胞 9% 了，脾大，骨髓见纤维组织增生，JAK2-V617F 突变阳性，诊断为原发性骨髓纤维化。
预后积分系统评价为高危，应用芦可替尼 5 mg bid 联合激素 30 mg qd 治疗。治疗效果不理想，脾脏增大，原始细胞明显增加，del（7）（q31），ASXL1、TET2 基因突变，预后不良。给予地西他滨 + HCG 化疗，患者病情控制不佳逐渐进展，并出现感染、血象减少等。综合此病例，目前原发性骨髓纤维化有相当一部分可转成急性白血病，预后差，异基因造血干细胞移植是唯一治愈的方法，但目前药物治疗主要是姑息和对症，其中 JAK2 抑制剂芦可替尼可以明显缩脾，推荐骨髓纤维化患者首选芦可替尼治疗。
MCC 号 JAK2103571 有效期 2022-03-05，资料过期，视同作废。
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