指南（共识）解读｜日本胰腺学会《胰腺癌临床实践指南（2019年版）》评介
杨尹默 教授
许静涌 副主任医师
【引用本文】许静涌，杨尹默. 日本胰腺学会《胰腺癌临床实践指南（2019年版）》评介[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(10):1120-1124,1129.
日本胰腺学会《胰腺癌临床实践指南
（2019年版）》评介
许静涌1，杨尹默2
中国实用外科杂志,2020,40(10):1120-1124,1129
日本胰腺学会《胰腺癌临床实践指南》（简称指南）初版发表于2006年，后于2009年、2013年、2016年分别进行了形式与内容的更新，近期再予更新，保持每3~4年更新1次的频率。2019年版指南继续沿革既往以问题为导向、以循证为基础的修订原则，结合近年来胰腺癌诊治进展，在多学科诊治、新辅助治疗指征及方案选择、腹腔镜胰十二指肠切除术、姑息治疗、术后放化疗等方面进行了更新。该指南共计53个临床问题、84条推荐意见，较全面的总结了胰腺癌临床诊治的指导原则，体现出胰腺癌诊治的现状与进展。
基金项目：国家自然科学基金（No.81672353）；北京市科学技术委员会首都特色诊疗项目（No.Z181100001718216）
作者单位：1北普通外科 国家老年医学中心，北京 100730；2北京大学第一医院普通外科，北京100034
通信作者：杨尹默，E-mail：yangyinmo@263.net
1 2019年版指南的修订过程及体例结构
1.1 组织形式 2019年版指南的修订仍以既往成立的修订委员会为主体，注重多学科和社会领域的专家学者的共同参与。修订委员会包括66名成员，学科领域与第4版相同。值得注意的是，2019年版指南特别邀请了1例胰腺癌病人作为成员参与修订工作。本版指南修订始于2017年，至2019年发布的2年间共举行了33次会议，包括10次修订委员会成员会议，16次为说明推荐方案和投票前讨论而实施的网络预备会议，4次主席会，2次方法学习会和1次指南出版讨论会。指南中列举了每次会议讨论、修订和确定的内容，对重点内容反复质询讨论，其中针对“交界可切除胰腺癌术前新辅助治疗推荐意见”的讨论最为深入，共经过3次预备会议、1次主席会和2次全体会议讨论才最终定稿。在正文之前，该指南详细公开了每一位修订成员的利益冲突（interest of conflict），包括讲课、科研以及其他商业费用来源，列出了在对每一个临床问题投票过程中，因为经济冲突和（或）学术冲突而选择弃权的学者名单，体现出审慎、严谨的学术态度。
1.2 评价系统 2019年版指南修订前，JPS与日本医疗功能评价机构签署了合作备忘录，有2名该机构专家加入指南修订委员会，在方法学层面全程指导修订专家应用GRADE系统进行证据等级及推荐强度的量化评价。
文献检索由图书馆专家完成，检索自1990年1月至2017年11月Pubmed和日本医学中央杂志数据库的相关文献共计12 274篇，筛选后纳入1074篇作为指南修订的文献依据。按照GRADE分级，将证据等级分为4级：A（强，真实效应非常接近预计效应）；B（中，真实效应比较接近预计效应）；C（弱，真实效应可能与预计效应不同）；D（极弱，真实效应可能与预计效应大不相同）。针对每个临床问题（clinical question，CQ），每位修订专家均提交一份包含推荐意见、证据水平和推荐强度的个人意见，提交给委员会汇总、审核、修改和定稿。基于证据等级、利害平衡、病人偏好及成本获益等确定推荐强度，由肯定至否定以数字表述为：1=强，强烈推荐；2=弱，一般性推荐；3=弱，不推荐；4=强，强烈反对；5=不予评价。每条推荐意见后都有具体的投票结果以客观体现委员会成员的学术观点。
在修订委员会之外，设有由医生和病人组成的评价委员会，对指南内容及方法学层面的问题予以评价质询。同时，指南草案在网站预公布，收集来自大众的意见和建议。
1.3 体例结构 2019年版指南仍然以问题为导向，紧密结合临床实际。指南正文包括总论和分论两部分。总论分为7节，即诊断、外科治疗、辅助治疗、放疗、化疗、支架置入及对症支持治疗。分论包括6个部分，56个CQ，84条推荐意见。包括胰腺癌的诊断（15个CQ和15条推荐意见），可切除性胰腺癌的治疗（13个CQ和16条推荐意见），交界可切除胰腺癌的治疗（3个CQ和5条推荐意见），局部进展期胰腺癌的治疗（9个CQ和17条推荐意见），转移性胰腺癌的治疗（6个CQ和17条推荐意见），支持性和姑息性治疗（10个CQ和14条推荐意见）。针对每个CQ，均包括有推荐意见、投票结果、评述及参考文献等相关内容。
2 胰腺癌诊治流程
2.1 诊断流程 2019年版指南通过3个图表概括胰腺癌的诊治流程。图1为诊断流程，包括定性诊断（9个CQ，9条推荐）和肿瘤分期（6个CQ，6条推荐）。虽然超声诊断的敏感度和特异度低于CT和MRI，但应用方便，仍推荐作为筛查工具（一般性推荐，C级证据，专家同意率77%）。当超声提示胰体部主胰管直径≥2.5 mm、胰腺囊性占位性病变直径≥5 mm，特别是两者同时存在时，有必要进一步明确诊断，首选增强多排螺旋CT（强烈推荐，B级证据，专家同意率100%），不推荐PET作为诊断首选（一般性推荐，C级证据，专家同意率72%）,但当怀疑存在远处转移时，建议行PET检查（一般性推荐，C级证据，专家同意率89%）。
2019年版指南提倡术前尽可能获取组织学或细胞学诊断，特别是针对术前影像与炎症或其他肿瘤难以鉴别、需要制定术前新辅助治疗方案以及不可切除胰腺癌需化疗的病人，该推荐意见证据级别为C级，在指南修订专家中的投票率存在差异，41%专家选择强烈推荐，56%的专家选择一般性推荐，所以是否作为常规进行尚需进一步研究。在活检技术选择方面，对于影像学发现占位性病变的病人，首选内镜超声引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）（一般性推荐，B级证据，专家同意率78%）；对于影像学无明显占位性病变但有胰管狭窄伴远侧胰管扩张疑诊为早期肿瘤的病例，可行ERCP及胰液连续抽吸细胞学活检（serial pancreatic-juice aspiration cytologic examination，SPACE），有助于早期诊断并与自身免疫性胰腺炎鉴别（一般性推荐，D级证据，专家同意率92%）；CT或超声引导下经皮组织学活检由于存在较高的肿瘤播散风险，仅推荐用于不可切除的病人，对于有切除可能的病人首选EUS-FNA，这一条仅在指南说明中提及，未进行具体推荐和投票。
肿瘤分期和可切除性评估遵循JPS《胰腺癌处理规约（第7版）》，首选增强CT（强烈推荐，B级证据，专家同意率97%）。当CT无法确定分期及可切除性时，推荐内镜超声（EUS），在T分期和评估血管浸润方面，EUS优于CT（一般性推荐，C级证据，专家同意率86%）。对于拟手术治疗但影像学无法排除腹膜及肝转移的病人，可进行腹腔镜探查（一般性推荐，C级证据，专家同意率81%）。目前也有根据肿瘤大小、CA19-9水平、可切除性等指标提出腹腔镜探查指征的研究，但尚不统一。
2.2 治疗流程 2019年版指南提出的胰腺癌治疗策略如图2所示。
3 对若干热点问题的表述
3.1 交界可切除胰腺癌的治疗策略 第3版指南在可切除性评估方面将胰腺癌分为可切除及不可切除两种类型，后者又分为局部进展、远处转移、术后复发3种情况。受欧美在胰腺癌可切除性评估特别是美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的影响，2016年JPS《胰腺癌诊疗规约（第7版）》及2019年版指南引入了交界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BR-PA）的概念，诊断方法同NCCN指南，未提及分型的生物学指标。2019年版指南围绕BR-PA的诊治设计了3个CQ，5条推荐意见。
第一，建议所有BR-PA病人均行术前新辅助治疗，治疗后再评估。治疗方案包括FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇或同步放化疗等，但由于证据不足，未给出具体推荐意见。指南建议未来的研究方向包括：（1）是否所有BR-PA均需新辅助治疗。（2）化疗与同步放化疗的选择。（3）最佳化疗方案。（4）门静脉受累和动脉受累的BR-PA的治疗模式是否应区别对待。
第二，BR-PA联合动脉切除问题。2019年版指南纳入的动脉切除文献不多，证据级别较低。根据受累动脉的类型归纳为3类情形：（1）联合腹腔干（celiac axis，CA）切除。术式多为胰体尾切除联合腹腔干切除（distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection，DP-CAR），是目前报道最多的联合动脉切除的手术方式，具体包括：① 肝总动脉（common hepatic artery，CHA）-CA切除，因保留胃十二指肠动脉（gastroduodenal artery，GDA）与肝固有动脉（proper hepatic artery，PHA），无需重建（图3a）。②GDA-PHA-CHA-CA切除，需行PHA-GDA端-端吻合重建（图3b）。（2）肝动脉切除，主要针对胰头颈部肿瘤沿GDA侵犯肝动脉的病人，包括3种主要方式即：①PHA-CHA切除，需行动脉断端对端吻合或血管移植物重建（图3c）。②PHA-CHA-CA-脾动脉切除。适用于有脾动脉根部浸润的病人，多行PHA-CA的血管移植物重建（图3d）。③替代肝右动脉切除，多行替代肝右动脉断端对端吻合，或与GDA断端重建，视侵犯范围而定（图3e）。（3）联合肠系膜上动脉（SMA）切除（图3f）。多为钩突部肿瘤行胰十二指肠切除时联合切除，需行端-端吻合、血管移植物重建或将远端SMA-腹主动脉端侧吻合，此种类型报道最少。2019年版指南指出，临床涉及的动脉切除及重建的方法很多，不限于上述3类，所用血管移植物材料包括自体血管、异体血管及人工血管，术式选择需要根据具体的临床情况而定。动脉切除可以提高R0切除率，延长总生存期，但其围手术期并发症发生率、住院期间病死率较高，且近年来对于局部进展期肿瘤的辅助治疗效果改善明显，足以与联合动脉切除媲美。因此，指南建议对于联合CA和CHA系统切除可谨慎选择（一般性推荐，D级证据，专家同意率分别为92%和87%），不推荐联合SMA切除（一般性推荐，D级证据，专家同意率92%和87%）。
第三，BR-PA术后辅助化疗的选择。2019年版指南对于BR-PA术后辅助化疗持肯定态度（一般性推荐，C级证据，专家同意率92%）。该指南认为，目前尚缺乏针对BR-PA的高质量研究。由于其与可切除性胰腺癌在生物学特性方面相似，因此目前的治疗推荐借鉴了可切除性胰腺癌的研究结果［7］。但是，BR-PA的手术多联合血管或器官切除等，有较高并发症发生率，故术后是否可以实施同程度的化疗尚不明确。
3.2 可切除胰腺癌的新辅助治疗及辅助治疗 2019年版指南中可除性胰腺癌的内容包括了13个CQ，16条推荐意见。对于可除性胰腺癌是否行新辅助治疗，日文版原文与英文纲要版推荐意见不同。前者对可切除性胰腺癌并不推荐新辅助化疗（不推荐，C级证据，专家同意率72%），而英文纲要版建议将吉西他滨联合S-1方案应用于可切除性胰腺癌行新辅助化疗（一般性推荐，C级证据，专家同意率90%）。究其原因，与两版指南的发表时间相关。日文版指南发表于2019年7月，而此后2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上发表了吉西他滨联合S-1方案应用于可切除性胰腺癌术前新辅助化疗的Ⅱ、Ⅲ期随机对照研究结果，故2020年发表的英文版指南纲要引用了此研究结果［8］。笔者通过与指南通信作者日本国立癌症研究中心中央医院肝胆胰内科Takuji Okusaka教授联系，证实了这一点。此外，在考虑应用新辅助化疗时，还需要重视化疗的不良反应、化疗期间肿瘤进展的风险、化疗对围手术期并发症的影响、化疗的成本效益以及对于总生存期的影响。目前，对可切除性胰腺癌行新辅助化疗的指征尚不明确，高质量研究不多，亟待完善。
2019年版指南对可切除胰腺癌推荐行术后辅助化疗，而不推荐辅助同步放化疗（一般性推荐，B级证据，专家同意率100%）。首选S-1单药方案（强烈推荐，A级证据，专家同意率87%），对于S-1耐受差的病人，可选用吉西他滨单药方案（强烈推荐，A级证据，专家同意率78%）另外，欧洲与加拿大的2项RCT研究分别显示了吉西他滨联合卡培他滨方案（ESPAC-4研究）、改良的FOLFIRINOX方案与吉西他滨单药方案相比在延长总生存期上的优势［9-10］。因卡培他滨和FOLFIRINOX方案并未纳入日本医疗保险，所以2019年版指南仅做一般性推荐（A级证据，专家同意率分别为69%和74%）。
3.3 高龄病人行胰腺癌根治性手术的决策 老龄化是日本社会面临的问题，年龄>80岁居民的平均预期生存期为9~12年，2019年版指南新增了年龄>80岁的高龄病人行根治性手术的相关内容，有1个CQ，1条推荐意见。指南引用的样本量>25例的8篇文献均为回顾性研究，结果显示，高龄病人手术后的生存期较非手术组有所改善，与年龄<80岁组比较，围手术期并发症发生率相近，但总生存期明显缩短。因此，指南建议在病人自愿接受手术且全身状态允许的情况下，可行根治性手术（一般性推荐，D级证据，专家同意率92%）。
3.4 对全胰腺切除治疗胰腺癌的评价 2019年版指南对全胰腺切除术治疗胰腺癌提出1个CQ，给予1条推荐意见。指南指出在下述两种状况时可考虑全胰腺切除：其一是残胰癌，其二是初次手术的部分胰颈部癌、交界可切除癌等。随着手术技术的提高和围手术期处理的改进，对于有全胰腺切除指征且手术能够达到R0切除的病人，其预后优于非手术病人，总并发症发生率与其他胰腺手术类似。由于胰岛素剂型和胰酶制剂的研发应用，术后胰腺内外分泌功能得以替代，可以保障病人术后生活质量。因此，指南建议在R0切除的前提下，可行全胰腺切除术（一般性推荐，C级证据，专家同意率76%）。
3.5 不可切除胰腺癌的治疗策略 不可切除胰腺癌分为局部进展期（9个CQ，17条推荐意见）和远处转移（6个CQ，17条推荐意见）两部分。图4是化疗的流程、方案、证据强度和推荐意见。针对局部进展期胰腺癌（UR-LA），同步放化疗和单独化疗是并列推荐（一般性推荐，B级证据），在专家投票时，做强烈推荐和一般性推荐的同意率相近，同步放化疗为46%与51%，化疗为56%与44%。对于单独化疗尚无法明确推荐4种方案中的任一项，因此并列推荐 ［一般性推荐，C级证据，专家同意率83%（吉西他滨单药），94%（S-1单药），89%（FOLFIRINOX方案），79%（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）］。对于合并远处转移的胰腺癌（UR-M），推荐FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案（强烈推荐，A级证据，专家同意率分别为85%和94%）。
2019年版指南建议对于吉西他滨一线治疗失败的病人选用以氟尿嘧啶为基础的方案，包括氟尿嘧啶加亚叶酸钙联合伊立替康脂质体（FF+MM398）方案。目前，西方国家的RCT研究显示该方案相对FF方案可延长总生存期［11］，但在日本尚处于Ⅱ期临床研究阶段，故仅做一般性推荐（C级证据，专家同意率73%）。对于微卫星高度不稳定的病人，在其他治疗效果不佳时，可以考虑应用免疫治疗派姆单抗（pembrolizumab）的单药方案（一般性推荐，C级证据，专家同意率70%）。
3.6 局部进展期胰腺癌的转化治疗 局部进展期胰腺癌的转化治疗是目前热点课题［12］。2019年版指南涉及1个CQ，1条推荐意见。有研究显示，与未手术治疗者比较，转化成功的病人无瘤生存期和总生存期均延长［13］，同时与可切除胰腺癌比较，围手术期并发症发生率和病死率差异无统计学意义［14］。2019年版指南建议经过化疗、放疗等转化治疗后，如果影像学评估肿瘤缩小且有切除可能时，可行根治性手术（一般性推荐，C级证据，专家同意率86%）。
3.7 腹腔镜胰十二指肠切除术 对于胰腺癌行腹腔镜胰十二指肠切除术（laparoscopic pancreatoduodenectomy，LPD），2019年版指南仍持审慎态度。虽然LPD显示出在术中失血量、输血率、住院时间及无瘤生存期方面的优势，但数据多来自低度恶性肿瘤的观察性研究，对于是否适合胰腺癌尚缺乏高级别证据支持。同时，由于LPD对术者手术量及学习曲线有严格要求，特别是LPD不被日本医疗保险支付等因素，限制了其临床研究的开展。因此，指南并不建议采用LPD治疗胰腺癌（一般性推荐，D级证据，专家同意率72%）。
3.8 复发及转移灶的外科处理 2019年版指南对于胰腺癌术后复发及远处转移的手术治疗提出3条推荐意见：对于年龄<65岁，全身状态良好，复发肿瘤直径<2 cm，距胰腺断端>1 cm的复发癌，在排除远处转移的情况下，可行残余胰腺切除，有望延长总生存期（一般性推荐，D级证据，专家同意率92%）。仅有肺转移者的生存期优于其他远处器官转移病人，对于肺部的寡转移（<4枚），建议手术切除（一般性推荐，D级证据，专家同意率97%）。对于肝、腹膜、远处淋巴结转移等，即使切除，复发率高，无瘤生存时间短，而且通常是多发转移，不建议手术（一般性推荐，D级证据，专家同意率74%）。
3.9 合并梗阻性黄疸的支架治疗 关于术前减黄和不可切除肿瘤合并梗阻性黄疸的姑息治疗，2019年版指南提出3个CQ，4条推荐意见。对于术前减黄，2019年版指南指出自膨性金属支架（self-expended metal stent，SEMS）与塑料支架在减黄效果方面差异无统计学意义，前者支架梗阻、脱落及逆行胆道感染等相关并发症发生率低，适合较长时间留置，特别是应用新辅助治疗导致术前准备时间延长，SEMS更显优势，故推荐首选SEMS（一般性推荐，C级证据，专家同意率92%）。塑料支架成本低，短期应用疗效与并发症与SEMS相当，建议可在较短时间的术前准备中使用（一般性推荐，C级证据，专家同意率92%）。目前，惟一检索到的RCT研究中的时间点为14 d［15］。对于晚期肿瘤合并梗阻性黄疸，建议行内镜下置入金属覆膜支架（一般性推荐，B级证据，专家同意率89%）。
3.10 支持与姑息治疗 针对支持与姑息治疗内容共计5个CQ，8条推荐意见。由来自日本缓和医疗学会（Japanese Society for Palliative Medicine）的专家进行修订，涉及精神心理支持、镇痛、运动疗法以及化疗不良反应等常见问题。此外，2019年版指南强调家庭及病人共同参与的重要性，并通过3个专题详述了恶液质病人的营养支持、医患交流技巧及制作适用于病人的教育手册的必要性。指南还建议，对于终末期病人实施预定临终照顾计划（advance care planning，ACP）［16］，提供符合病人意愿的终末期护理，提高生存质量，并且与医生讨论终末期（end-of-life discussions，EOLd）治疗的实施，表明治疗意向，同时指出需结合地域文化特点合理制定相应的ACP（一般性推荐，C级证据，专家同意率97%）。
2019年版指南被修订专家称为目前胰腺癌病人诊疗“最标准化的指南”（the most standard guidelines）。特别需要强调，临床实践中应避免教条僵化地执行指南，应根据病人的情况个体化执行。2019年版指南的更新体现了日本胰腺外科学界的科学与严谨，为我国相关指南的更新提供了借鉴与参考。
参考文献
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（2020-09-01收稿）