在上部分，我们说到关于的小脑神经科学已经经历了范式的转变。随着对大脑-小脑转换的深入认识和思维障碍理论以及大脑皮层连接的组织原则等认识的发展，再加上神经解剖学、脑成像和临床观察获得的新的证据，当代神经科学已经将小脑重新定位为维持行为的分布式神经环路中的关键节点。正如上部分所说，小脑认知的框架源于对小脑后叶三种认知表征的识别，这三种认知表征与大脑关联区相互联系，有别于与脊髓和大脑运动区相关的初级和次级小脑感觉运动表征的理论。今天的部分主要描述了小脑在功能磁共振研究中的新发现和新思路，在临床研究中发现的小脑影响认知功能的证据以及讨论如何从已有的假设走向一个新的关于小脑如何影响认知的理论框架。今天的内容对于从功能磁共振方向来理解小脑功能的研究人员具有许多启发性意义，本文发表在Annual Review of Neuroscience杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。来自功能神经成像研究的小脑激活模式与脑小脑环路的解剖学是一致的：在明显地运动时调用前叶和小叶VIII，而小脑后部和外侧区域在认知任务中是活跃的。两项功能成像文献的meta分析已经证实，小脑的激活模式是任务依赖性的，具有广泛的感觉运动(前叶、内侧小叶VI、小叶VIII)和非运动区(外侧后半球，包括外侧小叶VI、小结I、小结II和小叶VIIB)的激活表现。语言任务表现出更大的右侧化，与大脑皮层的对侧连接一致；工作记忆和其他执行功能任务是双侧的；视觉空间任务是左侧化的，这一空间上的表征在单一被试水平上是明显的 (图2a)。共享共同过程并参与大脑皮层相似区域[例如，工作记忆和动词产出]的任务显示激活的重叠，这与小脑激活依赖于支持任务表现的特定小脑环路的观点一致。小脑参与社会认知任务，揭示了在进行心理化任务期间小脑后部的活动以及在镜像过程中更多的前部参与。
(a)小脑基于任务激活的个体内部地形图，用于手指敲击(红色)、工作记忆(紫色)、动词生成(蓝色)和心理转换任务(绿色)。(b)工作记忆任务中VIIB小叶背侧注意网络的空间梯度。空间注意编码的轨迹是内侧的，注意负荷的内容更偏向于外侧。这种活动梯度也存在于皮层背侧注意网络(未示出)中。(c)在脑卒中患者中，前叶IV-V小叶病变延伸至相邻VI小叶可导致共济失调的小脑运动综合征。局限于后叶小结II至IX小叶的病变会产生小脑认知情感/Schmahmann综合征，但不会产生运动性共济失调。(d)运动区和非运动区的任务态和静息态激活地形图。任务态激活(顶部)显示两个运动(第一列)和三个非运动表征(第二和第三列)的模式。从每个相应任务活动对比(底部)的大脑皮层激活峰值计算静息状态功能连通性时，观察到重叠的模式。显示第一运动(小叶I-VI)或第一非运动表征(VI/小结I)(绿色箭头)，第二运动(VIII)或第二非运动表征(小结II/ VIIB小叶)(黄色箭头)，以及第三非运动表征(IX/X)(红色箭头)。第一个和第二个非运动表征可以是连续的(如在听故事时)，也可以是分开的(如在工作记忆中)。静息态连接提供了对人类小脑组织和功能连接的新见解 (图2d和3a)。大脑半球中的内在连通性网络(Intrinsic connectivity networks, ICN)由位置上相距遥远、功能上相互耦合的脑区组成。但是，功能连通性与解剖结构连通性并不相同。迄今为止确定的ICN（内在连通性网络）有助于运动、注意力和边缘系统的支配，并且包括额顶网和涉及创造力和想象力的默认网络。映射到小脑的网络主要包括运动网络，该网络映射到前叶和VIII小叶的感觉运动区域以及背侧注意、腹侧注意、额顶叶、默认和突显网络，它们映射到后叶内的焦点区域。
图3.功能梯度。
(a)离散任务活动图和静息态图。
(b)小脑梯度1、2和小脑平面图。
(c)沿梯度1和2的体素图。梯度1从语言任务/默认网络延伸到运动区，而梯度2隔离了工作记忆/额顶网络区。每个点对应一个小脑体素。每个点沿x-轴和y轴的位置对应于该小脑体素沿梯度1和梯度2的位置。点的颜色对应于与该体素相关联的任务活动(上)或静息态网络(下)。
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利用人类连接体项目数据集(787名被试)进行的基于提问的分析显示，小脑皮质的不同区域参与了运动、语言、工作记忆、社交和情感任务的处理 (图2d)。运动加工涉及小叶IV-VI和VIII，非运动加工主要涉及小叶VII(包括小叶VIIA的半球延伸，即小结I和II，小叶VIIB)和小叶IX。基于效应大小的阈值在大样本背景下是一种最佳的方法，它揭示了运动与非运动激活以及非运动加工的不同方面的功能特异性。除了语言和社会加工激活图外，这些认知和情感任务之间没有发现重叠，这可能反映了任务特征的重叠，而不是小脑功能特化的重叠。使用静息态功能连通性MRI的大脑小脑功能连通性提供了对这些地形图的辐合效度验证，因为根据大脑皮层任务激活峰值计算的静息态连通性与小脑中每个相应的任务激活图大部分重叠。这些成像研究复制了双重运动表征：小叶IV和V的第一表征延伸到小叶VI的吻侧，第二个表征延伸到小叶VIII。认知和情感加工的多个表征同时涉及小脑的三个区域：(a)小叶VI至小结I，(b)小结II至小叶VIIB，以及(c)小叶IX-X (图2d)。例如，工作记忆任务加工和额顶叶网络连通性同时参与小叶VI/小结 I(第一表征)、小结 II/小叶VIIB(第二表征)和小叶IX(第三表征)。第一和第二非运动表征可以是分开的，如在工作记忆任务激活或额顶顶网络连通性中，或连续的，如在故事收听任务激活或默认网络连通性中，其包括小结I和II的连续。这是一个三重非运动表征的概念，需要进一步研究来解决小脑组织的基本特性。在大脑皮层，从初级加工到多模态加工的层次结构支配着功能区之间的关系。分析静息态数据的新方法表明，相似的宏观组织原则决定了小脑中不同功能区域的位置和相互关系。与大脑皮层一样，小脑功能特异化遵循分级组织，从运动到目标导向认知加工，再到非目标导向认知加工 (图3)。辅助轴隔离了以任务为中心的加工。既往临床和基于种子的功能连通性分析的研究指出了第一和第二小脑运动表征之间的功能差异。运动和非运动表征的每个区域沿功能梯度的位置表明，三种非运动表征之间也可能存在功能差异。具体地说，第三非运动表征(小叶IX-X)可能在功能上不同于第一非运动表征(小叶VI/小结I)和第二非运动表征(小叶II/小叶VIIB)，并且第三非运动表征和第二运动表征之间可能存在功能相似。这一假说得到了认知网络(即背部注意系统)内细微尺度梯度的发现的支持。研究发现在小叶VIIB的内侧部分进行视觉工作记忆任务的空间编码，而视觉工作记忆负荷在VIIB的更外侧部分被编码，尽管这两个区域都参与了工作记忆。这种模式在顶内沟内重复出现，更多的后部区域代表空间，更多的前部区域代表负荷。大脑半球皮质区域之间的连通性梯度由大脑皮层联合纤维决定，并假定丘脑皮质相互作用也起作用。在小脑中没有联合纤维，即从一个小脑皮质区域到另一个小脑皮质区域的直接联系，尽管有PC的复发脉络（recurrent collaterals）。事实上，小脑内功能梯度与小脑功能梯度相似表明，小脑区域之间的功能关系是由它们与小脑外结构的地形图排列的相互作用所驱动的。UCT理论（小脑的普遍转换理论）预测，小脑的功能特异化不是由显微结构的变化决定的，而是由解剖连接的变化决定的。作者使用T1w/T2w MRI强度作为微观结构和从静息态连通性得出的功能梯度作为功能特异化的间接指标对该理论进行检验。在大脑皮层观察到了强烈的微结构—功能相关性，而微结构变化与小脑的功能变化没有相关性。这种失匹配与不变的小脑皮质结构的二重性一致，但与小脑皮质核和小脑外连接的异质性和地形结构的精确性是一致的，为UCT理论提供了经验支持。UCT理论预测，不同的小脑亚区刺激对大脑认知网络的调节不同，小脑刺激对大脑皮层网络产生的生理效应的内在本质应该是相似的。检验这一理论的一种方法是使用经颅磁刺激(TMS)或经颅直流电刺激(TDCS)来产生局部活动的瞬时变化，并测量随后的网络影响。神经导航的小脑间歇性θTMS应用于Vermal小叶VII和小结 I/II，能够显示不同的网络效应。Vermal刺激导致背侧注意网络内的连通性增加，而外侧小结I/II刺激导致默认网络连通性增加 (图4)。在大脑、小脑和大脑皮层功能连通性测量中都发现了这些全网络范围的变化。在持续的θTMS中发现了一致的结果，其中外侧大脑半球刺激降低了与额叶和顶叶认知区域的功能连通性，而与运动区的连通性保持不变。用类似的设计，但检查静息态的脑电图(EEG)信号，可以显示TMS的共同生理效应，即小脑间歇性θ TMS增加了用多尺度熵测量的大脑网络EEG信号的时间复杂性(图4)。此外，它是以网络特有的方式做到这一点的：垂直刺激影响高β/低γ范围振荡，而横向刺激影响低θ和高γ范围振荡，与在功能连通性MRI网络中观察到的变化一致。这些发现为UCT的性质提供了新的证据和新的机制，即特定的小脑亚区如何控制它们所参与的网络的时间动力学。
图4.网络特异性经颅磁刺激对小脑—皮层网络的调制。
(顶部)通过小脑中线靶向刺激上调背侧注意网络。顶叶背侧注意网络在刺激和特定频率调制β到低γ振荡后增加了功能连通性。
(底部)针对小脑默认网络节点的右侧小脑刺激增加了默认网络和高γ振荡中的功能连通性。在这两种情况下，多尺度熵增加，显示时间复杂度增加(右)。显示了刺激前和刺激后(分别为黑色和红色)不断增加的时间尺度因子的熵。时间刻度因子越大，复杂性的时间窗口越短。
经颅磁刺激和直流电刺激评估小脑在语言预测中的作用。小脑神经调节会扰乱需要预测的语言任务的执行。这在一项视觉世界任务中得到了证明，在这项任务中，右侧小脑TMS只有在需要预测的时候才会中断操作。此外，一项fMRI研究还显示，在句子补全任务中，右小脑VII区的小脑激活增强，句子语境导致对最合适单词的有力预测。用阳极tDCS调制右小结I/II，导致预测性语言加工过程中小脑信号的变化，并增加了阅读/语言网络内的功能连接[左下额下回和缘上回]，暗示了小脑在前馈模型和预测加工中的作用。一旦发现与新理论、解剖学观察和功能成像观察有直接的临床相关性，特别是通过动词—名词生成范式激活小脑，小脑认知领域就会融合。在一组20例局限于小脑的患者中，临床上注意到执行功能、视觉空间表现和语言加工方面的缺陷，并伴有情感调节障碍，特别是当病变累及小脑时。这一组损害被命名为CCAS（Cerebellar Cognitive Affective Syndrome），随后也被定义为接受小脑肿瘤切除术的儿童。CCAS已被世界各地的研究人员发现，在许多儿童和成人的后天和遗传性、局灶性或弥漫性小脑疾病中，CCAS的概念也被提及。作为临床共济失调的第三块基石，CCAS也被同名命名为Schmahmann综合征。CCAS起源于小脑后叶而不是前叶的病变，在小脑中线病变患者中存在显著的情感障碍。小脑手术后患有儿童术后缄默症的儿童也是如此，其CCAS包括因后蚓部和小脑上脚损伤而引起的情感性失调。小脑卒中的结构—功能相关性。孤立性共济失调发生在前庭小脑卒中后；小脑上动脉闭塞引起的前叶梗死导致小脑运动综合征；小脑后下动脉闭塞引起的后叶卒中产生CCAS。基于体素的病变—症状图提供了关于这些结构—功能相关性的更多细节。卒中累及第VIII小叶的第二小脑运动区可能会产生轻度和短暂的运动功能障碍，这使该区域有别于第一小脑运动区。以神经环路退行性变为实验模型。基于体素的形态计量学显示，阿尔茨海默病患者双侧小结I和II处有局灶性萎缩，行为变异型额颞叶痴呆患者左侧小叶VI处有局灶性萎缩。与大脑皮层峰值体积减小区域最相关的小脑区域的体积减小，因此环路功能障碍/退化反映了小脑地形。同样，在具有感觉运动和认知表现的多发性硬化症中，认知缺陷与小脑中脚携带来自大脑皮层的传入神经的病变有关，而不是更普遍地与小脑白质疾病的负担有关。小脑与精神疾病有关。在神经精神病学中，小脑的结构、功能和临床畸变引起了很多关注，社会认知和情感加工的小脑基础正在积极研究中。小脑对自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍和人格障碍的贡献表明小脑发生了变化，最近的研究表明明显或预示性精神分裂症和双相情感障碍的形态或连通性发生了变化。小脑结构和功能的差异是自闭症中最常见的神经解剖学发现，来自动物模型的证据表明，小脑干扰足以产生限制性/重复行为和社会行为中的自闭症样障碍。小脑蚓部和顶核受损的患者可以表现出神经精神症状，这是CCAS的情感成分。这包括情感迟钝、缺乏启蒙、冷漠、抑郁、失去同理心或不受约束的、易怒和不恰当的行为的人格变化。患有急性小脑蚓部和小脑顶核梗塞的成年人可发展为突然发作的惊恐障碍，并且在小脑变性患者中会遇到病理性的笑和哭。儿童经历情绪不稳定、烦躁不安、易怒、冲动、攻击性以及注意力和行为调节不良，满足注意力缺陷多动障碍、强迫症、抑郁症、双相情感障碍和非典型精神病的诊断标准。刻板印象和异常的人际关系是自闭症的临床特征，已在接受小脑肿瘤手术切除的儿童中发现，这一发现也见于子宫内或新生儿早期小脑中断的儿童和罕见的小脑发育不全的个体。这些观察强调了小脑对与认知和情绪相关的发育神经环路的营养或维持影响。根据对患者症状和护理人员报告的分析，这种情感控制障碍被概念化为小脑的神经精神疾病，症状被分为五个行为领域:注意力控制、情绪控制、自闭症谱系障碍、精神病谱系障碍和社交技能。这些领域内的行为被认为是对外部或内部环境反应过度或减少。夸张的、积极的、释放的或过度的反应类似于运动或认知过度。减弱的、消极的、受限的或低量反应被比作运动系统中的肌肉张力不足或过低的运动(协调欠佳)。一些表现，例如社交技能中的消极症状，类似于关于小脑在心理理论研究中的作用的观察结果。这些症状用于目前正在开发的小脑神经精神评定量表，以揭示和评估小脑疾病患者的神经精神障碍。遗传性共济失调患者的认知改变由来已久，其中一些缺陷可能是大脑和基底神经节受累的结果。然而，即使是免疫介导的PC抗体综合症和孤立的小脑性共济失调患者也会出现CCAS的执行功能障碍，包括记忆的执行控制受损和小脑的神经精神病学，包括抑郁症。认识到这些问题为干预开辟了道路，包括增强认知和情绪的药物、认知行为干预以及对认知或神经精神衰退患者的支持。早期的直接小脑皮质刺激的努力没有进入主流临床实践，但深度脑刺激和使用TMS、TDCS的非侵入性方法的进展以及现在的聚焦超声技术都有可能影响患者的护理。这些方法可以利用UCT的调节来改善患者的预后，特别是在自闭症或精神分裂症患者中，这些患者几乎没有治疗选择。在首项原则证明开放研究中，刺激小脑蚓部可以改善精神分裂症的阴性症状，这一观察结果后来被复制。使用靶向神经成像，刺激恢复了与精神分裂症阴性症状相关的异常小脑前额叶皮质连接模式，为使用生物标记物进行系统研究提供了希望，可以改善神经科和精神科人群的生活质量。在精神分裂症相关额叶功能障碍的啮齿动物模型中，对小脑外侧投射神经元的丘脑突触终末进行光遗传刺激可以挽救时间表现和内侧额叶活动。在自闭症的Tsc1小鼠模型中，右小叶VII的小脑神经调节挽救了社会缺陷，这与小脑环路功能障碍是自闭症患者行为紊乱的特定方面的基础这一观点一致。本文对小脑的新历史数据的调查是由许多新的研究发现所驱动的。UCT（普遍小脑转换理论）和DoT（思维障碍理论）理论认为小脑是分布式神经环路中的一个整体节点，服务于所有基于脑的行为。小脑结构和功能的这种重新认知的直接含义是，它为改善神经和神经精神障碍患者的生活开辟了新的可能性。对小脑的功能的认知和解剖结构的认知在更新程度上来说是相当明显的，仍旧将小脑的功能单一化为运动相关的转换中心会损害我们对小脑参与的其他功能领域的认识，并且会使得一些由于小脑后叶受损而导致的认知障碍病人难以得到有效的临床治疗，这一局面应当在以后得到改善。
