全合成｜Neil K. Garg 《JACS》：Picrinine
引言
第一作者是Joel M. Smith
通讯作者是加利福尼亚大学教授Neil K. Garg
Garg教授带领团队，完成了Akuammiline生物碱的Picrinie的首次全合成（DOI: 10.1021/ja501780w ）
该化合物从首次分离获得至今，已有超过五十年历史，但迄今为止还没有其全合成报道。Picrinine是一种高度复杂的笼状分子，包含一个呋喃吲哚核融合到一个密集功能化的环己基环上。反过来，中心环己基环是桥接[3.3.1]-氮杂环框架的一部分，并且含有五个手性中心，其中还有一个季碳手性。
Akuammiline生物碱代表化合物有很多：
这些天然产物，都是通过C-C键连接的二聚体。结构复杂，并且存在多种官能团，还有多个手性中心，加上分子结构上的敏感性，都将会大大增加这些化合物合成上的挑战难度
对于目标化合物Picrinine 5，作者进行相应的逆合成解析：
1）根据目标化合物单晶衍射结构，画出相应的化合物骨架
2）半缩醛7与胺成键，即可完成最终目标化合物picrinie 5的全合成
3）内烯8经过氧化开环、半缩醛化、酯化，转化为关键前体7
4）内烯烃8可以由前体苯肼9和三环10经过一个Fischer碘化反应氧化环化获得
5）关键中间体10由碘代烯烃13经过钯催化烯醇环化生成二环烯酮12，再环化为羟基不饱和醛，进一步环化氧化转化得到
根据合成解析，作者开始进行目标化合物的合成。
首先，合成关键的二环11：
起始化合物14的合成如下所示：
4-羟基环己基胺盐酸盐在三乙胺为敷酸剂条件下，与NsCl反应，对氨基进行保护；随后在二氯甲烷中，经PCC处理氧化醇为酮14
胺14与Ts保护的碘代烯丙基醇15在碳酸铯处理下，发生N烷基化，以96%收率制备得到碘代烯烃氨基酮13
碘代烯烃13在甲醇中，以碳酸钾为碱，PdCl2(dppf)催化，发生偶联，制备得到二环烯酮12。该反应需要低温下处理13，进行严格脱氧，否则对反应收率影响极大。因此，该步骤对于放大而言，存在极大挑战和困难
双环酮12在DMSO中，经IBX和NMO处理氧化，脱水，得到烯酮16
随后，适用NaBO3处理，环内烯烃发生环氧化，以89%收率获得环氧酮17
环氧酮17与wittig试剂发生反应，得到烯醛11
获得关键的不饱和烯醛11后，经过五步反应，可以完成三环烯酮10的制备：
烯醛11在Bu3SnH、Pd(PPh3)4和ZnCl2处理下，高效地还原环内双键，得到羟基醛18:
醛18与三苯基甲基溴化膦发生Wittig反应，得到端烯SI-2，随后，经过戴斯-马丁试剂氧化，将环上羟基氧化为酮，两步反应总收率80%，转化得到烯酮19
二环酮19经过LHMDS处理锂化后，与烯丙基碘在低温下发生烯丙基烷基化：
随后，使用Hoveyda-Grubbs II催化剂，发生分子内烯烃复分解反应，顺利制备得到三环烯酮10，收率80%：
随后，作者研究如何引入吲哚骨架：
酮10与苯肼9在二氯乙烷中，经三氟乙酸处理，可以获得四环8，但是，经过多方面尝试，都无法将其转化为所需的吲哚呋喃环化合物21
随后，作者更换合成思路：
首先，通过四氧化锇处理，将内烯烃10顺式双羟基化，得到二醇SI-3，接着使用三光气将二醇进行保护，得到碳酸二酯22
接着，苯肼9与酮22缩合环化，获得五环化合物23
氢氧化钠处理水解碳酸酯，再经过高碘酸钠氧化处理，即可顺利制备得到半缩醛21
获得了该关键化合物后，继续进行目标化合物的全合成：
醛21经过次氯酸钠氧化转化为羧酸，再与三甲硅基重氮甲烷进行甲酯化，两步收率58%，转化得到所需的羧酸甲酯24
最后，使用固载的丙硫酚，在碳酸铯的乙腈溶剂中处理，脱去N上Ns同时，形成C-N键成环，实现目标化合物Picrinie5的合成
结论
总体而言，从已知的酮14出发，经过18步线性步骤，完成了结构复杂的笼状骨架生物碱Picrinie 5的全合成。这是，该化合物分离获得50年后的首次全合成。
结构复杂的天然化合物，给予人类带来了不仅仅是困难和挑战，更多的是灵感与前进的动力。