降压药物容量抑制剂（CCB或利尿剂），如何使用？

高血压是一种慢性非传染性疾病，其是在未使用降压药的情况下，非同日3次测量，收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg，其中单纯性收缩期高血压（ISH）为收缩压≥140mmHg和舒张压＜90mmHg，单纯性舒张期高血压（IDH）为收缩压＜140mmHg和舒张压≥90mmHg，其根据血浆肾素活性，可将高血压分为高肾素型或低肾素型（高容量型）。目前常用降压药物主要是5大类，即钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、利尿剂、β受体阻滞剂，其中肾素抑制剂包括ACEI、ARB或β受体阻滞剂，容量抑制剂包括CCB或利尿剂。《中国心血管病一级预防指南》（2020年）中指出，降压治疗的获益主要来自血压降低本身，5大类降压药物（CCB、ACEI、ARB、利尿剂、β受体阻滞剂）在减少总心血管事件方面作用近似，均可作为降压治疗的初始选择。不同药物对单一终点事件的影响不同，β受体阻滞剂减少卒中的作用弱于其他4类降压药物，而CCB预防心力衰竭的作用较弱。不同药物有不同的优势作用人群，对不同靶器官损害人群的影响不同。在不良反应方面也存在差异。那么，容量抑制剂CCB或利尿剂有什么区别呢？使用需注意些什么呢？容量抑制剂（CCB或利尿剂）的强适应证适应证二氢吡啶类CCB利尿剂左心室肥厚+±稳定性冠心病+-心肌梗死后- a+ b心力衰竭- c+心房颤动预防--脑血管病++颈动脉内中膜增厚+-蛋白尿微量白蛋白尿--肾功能不全±+ d老年++糖尿病±±血脂异常±-注：a：对伴心肌梗死病史者可用长效CCB控制血压；b：螺内酯；c：氨氯地平、非洛地平可使用；d：eGFR＜30ml/min时应选用袢利尿剂。一．钙通道阻滞剂（CCB）CCB可分为二氢吡啶类CCB与非二氢吡啶类CCB，共同的药理特性为选择性抑制血管平滑肌、使心肌L通道开放。不同点在于与钙通道孔隙结合位点不同，二氢吡啶类药物对血管的选择性更佳，非二氢吡啶类CCB对血管选择性差，对心脏有负性变时、负性传导及负性变力作用。相对于非二氢吡啶类CCB，二氢吡啶类CCB有血管选择性，治疗剂量下不影响窦房结功能、房室传导和心肌收缩力。非二氢吡啶类CCB对外周血管的选择性不如二氢吡啶类CCB，不会引起反射性交感神经激活，其降压同时可降低心率。目前临床常用降压药物主要是二氢吡啶类CCB。分类药物二氢吡啶类CCB硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平等非二氢吡啶类CCB维拉帕米、地尔硫䓬等二氢吡啶类CCB的比较硝苯地平氨氯地平左旋氨氯地平非洛地平缓释制剂普通制剂缓释制剂控释制剂达峰时间0.5-1h1.6-4h首剂达峰6-12h，连续服药血浆药物浓度波动小6 -12h2.5-5h半衰期1.7-3.4h35-50h11-16h代谢酶CYP 1A2该酶代谢的药物（底物）CYP2C9CYP 3A4该酶代谢的药物（底物）/该酶抑制剂该酶代谢的药物（底物）该酶代谢的药物（底物）特点①《高血压合理用药指南（第2版）》（2017年）中指出，应用氨氯地平、硝苯地平控释/缓释片、非洛地平缓释片出现水肿者，改用左旋氨氯地平后下肢水肿不良反应发生率降低。②《稳定性冠心病诊断与治疗指南》（2018年）中指出，心衰者合并严重高血压或心绞痛时，其他药物不能控制而需使用CCB时，可选择安全性较好的氨氯地平或非洛地平。心衰者避免使用CCB，因其可使心功能恶化，增加死亡风险，尤其是短效的二氢吡啶类CCB及有负性肌力作用的非二氢吡啶类CCB。③左旋氨氯地平目前无临床意义的药物相互作用。常用二氢吡啶类CCB的使用方法药物用法用量注意事项硝苯地平一般口服起始剂量10mg/次、3次/d；常用维持剂量为10-20mg/次、3次/d。部分明显冠状动脉痉挛者，20-30 mg/次、3-4次/d，最大剂量不宜超过120 mg/d。如病情紧急，可10mg/次嚼碎或舌下含服，并根据血压变化，决定是否再次给药。不良反应可见外周水肿、头痛、头晕、乏力、面部潮红、便秘、低血压、牙龈增生，个别可发生心绞痛，可能与低血压有关。心源性休克者禁用。与β受体阻滞剂合用，可加重低血压、心力衰竭和心绞痛；与西咪替丁联用，硝苯地平的血浆峰浓度增加；葡萄柚汁会增加硝苯地平的血药浓度，增加降压作用。氨氯地平起始剂量5mg/次、1次/d，最大剂量可增至10mg/次、1次/d。严重低血压者禁用。与CYP3A4抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、地尔硫䓬联用，会增加氨氯地平血浆浓度；与辛伐他汀联用，会增加后者的暴露量；同时舌下含服硝酸甘油、长效硝酸酯类药物可增强硝酸酯类药物的抗心绞痛作用；与环孢素、他克莫司联用，可使后两者的暴露量增加。非洛地平口服，起始剂量2.5mg/次、2次/d。常用维持剂量5mg/d或10mg/d，必要时可增加剂量，或加用其他降压药物。失代偿性心力衰竭、急性心肌梗死、妊娠妇女、不稳定性心绞痛者禁用。与β受体阻滞剂、西咪替丁合用，可使非洛地平的药时曲线下面积（AUC）和峰浓度（Cmax）增加；抗癫痫药物苯妥英、卡马西平或苯巴比妥可使非洛地平在癫痫者体内的血药峰浓度降低，AUC降低。二．利尿剂利尿剂包括袢利尿剂（如呋塞米、托拉塞米）、噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪、吲达帕胺）、保钾利尿剂等，其中前两者称排钾利尿剂，保钾利尿剂包括不依赖醛固酮的氨苯蝶啶、阿米洛利及醛固酮受体拮抗剂如螺内酯、依普利酮。利尿剂的比较排钾利尿剂保钾利尿剂袢利尿剂（高效能利尿剂）噻嗪类利尿剂（中效能利尿剂）不依赖醛固酮的弱效能利尿剂醛固酮受体拮抗剂（弱效能利尿剂）药物呋塞米、托拉塞米等氢氯噻嗪、吲达帕胺等氨苯蝶啶、阿米洛利等螺内酯、依普利酮等作用部位髓袢升支粗段远曲小管近端远曲小管远端和集合管作用机制选择性地阻断Na+-K+-2Cl-共同转运载体，抑制肾对尿液的浓缩过程，产生强大的利尿作用；可抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2（PGE2）的含量升高，有扩张肾血管、降低肾血管阻力、使肾血流量增加作用。作用于Na+-Cl-共同转运载体，减少NaCl和水的重吸收而利尿，较袢利尿剂弱；噻嗪样利尿剂有扩张血管作用；只影响肾脏的稀释功能，对肾脏的浓缩功能无影响，可产生中等强度的利尿作用。抑制远曲小管和集合管的Na+-H+共同转运体，抑制Na+重吸收并减少K+分泌，其作用不依赖醛固酮。可与醛固酮受体结合，竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用。对钙离子的影响呋塞米抑制Ca2+的重吸收，使尿中Ca2+排出增多，降低血钙。氢氯噻嗪可促进Ca2+的重吸收，减少尿Ca2+含量。氨苯蝶啶减少Ca2+的排泄不确定对肾功能的影响与其他利尿剂相比，在肾小管液流量增加的同时肾小球滤过率不下降，尤适于伴有肾功能受损者。可用于轻度肾功不全即CKD1-3期，eGFR＜30ml/min·1.73m2时不推荐使用。严重肾功能不全者禁用肾衰竭者禁用注：噻嗪类利尿剂可用于CKD1-3期，eGFR＜30ml/min·1.73m2时推荐使用袢利尿剂。《高血压合理用药指南（第2版）》中指出：既往认为CKD4期（GFR＜30ml/min·1.73m2）开始用噻嗪类利尿剂效果可能不理想，而推荐用袢利尿剂（如呋塞米）代替。新的观点认为即使已达到CKD4期，为达到降压目的依然可用噻嗪类利尿剂。血钾降低升高常用利尿剂的使用方法药物用法用量注意事项氢氯噻嗪成人口服，25-100mg/d，分1-2次服用，并根据降压效果调整剂量。儿童口服，按体重1-2mg·kg-1·d-1或按体表面积30-60mg·m-2·d-1，分1-2次服用，根据疗效调剂量。大多不良反应与剂量和疗程有关。可能出现低血钾，一般建议与保钾利尿剂螺内酯合用。还可能发生高血糖、高尿酸血症、过敏反应等，较为少见。比较罕见的不良反应有血白细胞减少或缺乏症、血小板减少性紫癜。与多巴胺、降压药物合用，利尿作用加强；与肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素、两性霉素B、非甾体类消炎药物尤其是吲哚美辛、拟交感胺类药物、考来烯胺合用，利尿作用减弱；可使抗凝药物、降糖药物作用减弱；与锂制剂合用，可增加锂的肾毒性；与洋地黄类药物、胺碘酮等合用，慎防因低钾血症引起的不良反应；与碳酸氢钠合用，发生低氯性碱中毒机会增加。螺内酯口服，起始剂量40-80mg/d，分次服用，至少2周，后酌情调剂量。常见不良反应有胃肠道反应如恶心、呕吐，高钾血症，为防治高钾血症，通常与排钾利尿剂如氢氯噻嗪联用。少见有低钠血症，男性可致男性乳房发育、阳萎、性功能低下，女性可致乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调、性功能下降、行走不协调、头痛等。罕见有过敏反应（出现皮疹甚至呼吸困难）、血浆肌酐和尿素氮升高、轻度高氯性酸中毒。高钾血症者禁用。与多巴胺、降压药物合用，利尿作用加强。与含钾药物、库存血（含钾30mmol/L，如库存10d以上含钾高达65mmol/L）、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、环孢素A合用，发生高血钾血症机会增加；与肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素、两性霉素B、非甾体类消炎药物（NSAIDs）尤其是吲哚美辛、拟交感胺类药物、甘珀酸钠、甘草类制剂合用，利尿作用减弱；与葡萄糖胰岛素液、碱剂、钠型降钾交换树脂合用，发生高钾血症的机会减少；可使地高辛半衰期延长；与氯化铵合用，易发生代谢性酸中毒。参考文献1朱依谆等.药理学[M].北京:人民卫生出版社,2016:1962中国中青年高血压管理专家共识[J].中华高血压杂志,2020,28(4):316-3213中国高血压防治指南2018年修订版[J].心脑血管病防治,2019,19(1):5-254 陈新谦等.陈新谦新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2018:435-4415非二氢吡啶类钙拮抗剂在心血管疾病中应用的专家建议[J].中华高血压杂志,2015,23(3):220-2246稳定性冠心病诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志,2018,46(9):680-6887童荣生等.药物比较与临床合理选择-心血管疾病分册[M].北京:人民卫生出版社,2013:33-358利尿剂治疗高血压的中国专家共识[J].中华高血压杂志,2011,19(3):214-2209钱之玉.药理学[M].北京:中国医药科技出版社,2009:442-45210高血压基层合理用药指南[J].中华全科医师杂志,2021,20(1):21-28