临床招募！一项Atezolizumab±Tiragolumab 治疗不可切除局部晚期食管鳞癌的III期临床试验

背景

免疫调节受体TIGIT（具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）是一个新的抑制性免疫检查点，存在于多种肿瘤的活化T细胞和NK细胞上。在临床前模型中，联合抑制TIGIT和PD-L1/PD-1通路的抗肿瘤活性要优于单独使用其中任何一种药物。Tiragolumab（tira或MTIG7192A）是一种人源化IgG1/kappa单克隆抗体（mAb），能结合TIGIT，阻止其与配体PVR（CD155）的相互作用。在首次人体剂量递增试验中，Tiragolumab作为单一药物以及联合阿替利珠单抗（atezolizumab）都展现出治疗晚期实体瘤的初步安全性和抗肿瘤活性。

试验方法

入选患者的ECOG PS为0-1，有晚期肿瘤，无标准疗法或标准疗法无效。患者接受递增剂量的Tiragolumab单药静脉注射（Ia期）或与阿替利珠单抗静脉注射1200 mg（Ib期）联合使用，以确定最大耐受剂量（MTD），并持续至疾病进展、不可耐受毒性、或患者/研究者决定结束试验。试验目的包括评估Tiragolumab单药及联合用药（与阿替利珠单抗）的安全性和耐受性、药代动力学（PK）、药效学和抗肿瘤活性。数据截止日期为2019年4月。

试验结果

73例多种肿瘤患者进行了剂量递增治疗（Ia期24例，Ib期49例）。在Ia期和Ib期，中位年龄分别为60岁和54岁，ECOG为0的患者分别为29%和27%，接受过3次及以上治疗的患者分别为67%和57%。未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在不同剂量下，治疗相关不良事件在Ia期和Ib期的发生率分别为67%和59%（3级及以上:分别为4%和4%），最常见的不良事件是Ia期的疲劳（38%）和Ib期的贫血（31%）。

在Ia期，无客观缓解，但观察到了持续时间>4个月的疾病稳定（SD，n=4）。在Ib期，有3例缓解，均发生在PD-L1阳性肿瘤（2例非小细胞肺癌[NSCLC]：1例完全缓解[CR]，1例部分缓解[PR]；1例头颈部鳞状细胞癌：PR），其中2例之前未接受免疫治疗。因此，在Ib期PD-L1阳性免疫疗法初治适应症中，开始了队列扩张。在转移性NSCLC扩张队列（n=14）中，完全缓解率（ORR）为50%，1个CR和6个PR；疾病控制率（DCR）为79%，安全性相似。

结论

Tiragolumab单药疗法以及联合阿替利珠单抗疗法的耐受性良好，在所有剂量水平上均具有可接受的安全性。Ib期中，在免疫疗法初治PD-L1阳性肿瘤（包括NSCLC）中观察到Tiragolumab+Atezolizumab的初步抗肿瘤活性，并且这些扩展队列目前正在进行招募。

临床招募

目前，一项国际临床试验——在不可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌患者中评估阿替利珠单抗联合或不联合 TIRAGOLUMAB（抗 TIGIT 抗体）治疗的 III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，正在进行临床招募，详细信息如下：

试验目的：

本研究将评价与安慰剂相比，tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗已完成根治性同步放化疗的局部晚期食管鳞状细胞癌患者（不能或不愿接受手术的患者）的有效性和安全性。

试验设计：

试验分类：安全性和有效性

试验分期：3期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国际多中心试验

入选标准：

1. 签署知情同意书时年龄≥ 18岁

2. 根据研究者的判断患者有遵循研究方案的能力

3. ECOG体能状态评分为0或1

4. 组织学或细胞学确诊为食管鳞状细胞癌

5. 按照美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟（第8版），判定为II-IVA期不可切除（临床或拒绝手术）的局部晚期疾病

6. 根据当地食管癌肿瘤学指南，接受满足下列标准的根治性同步放化疗： 不能手术的肿瘤患者必须至少接受2个周期的含铂化疗联合根治性放疗（50-64 Gy），并且通过与研究入组前的扫描（根治性放化疗前和根治性放化疗后）比较，证明没有放射影像学疾病进展的证据（根据RECIST v1.1）。随机入组本研究必须在最后一次根治性放化疗后的1-42天内进行。具有抗癌活性的草药疗法/中药治疗本研究疾病必须在随机化前停止使用。

排除标准：

1. 既往接受过CD137激动剂或免疫检查点阻断疗法，包括抗-CTLA-4、抗-PD-1、抗-PD-L1和抗-TIGIT治疗性抗体治疗

2. 完全性食道梗阻的证据，不适合治疗

3. 组织学中有小细胞癌、腺癌或混合癌成分

4. 基于NCI CTCAE v5.0标准的≥2级周围神经病变

5. 通过临床评估或影像学检查发现具有较高食管瘘风险，如食管瘘的既往史或相关症状，或原发肿瘤浸润至大血管或气管

6. 既往行食管切除术

（注：以上为部分标准，最终入选由研究人员确定）

主要研究中心所在地（具体启动情况以后期咨询为准）

序号	省份	城市
1	广东	广州

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参考文献：

https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/16_Supplement/CT302