恩替卡韦是肾脏及骨骼安全性更高的一线药物

薛源，柳龙根

常州市第三人民医院肝病科，江苏常州，213000

慢性乙型肝炎的治疗关键是抗病毒。目前国内外指南均提出，要选择高效、低耐药的药物，最大限度地长期抑制乙肝病毒复制。核苷（酸）类药物相当于为乙肝病毒设置了一道“屏障”，耐药基因屏障高的药物，耐药发生率低。恩替卡韦和替诺福韦酯都属于高耐药基因屏障药物，且副作用小，目前被国内外的指南推荐为抗乙肝病毒治疗的一线药物。

恩替卡韦的耐药率较低，5年耐药率仅有1.2%；替诺福韦酯至今未发现病毒耐药。另外，替诺福韦酯是妊娠B级药物，其安全性在孕妇人群中得到验证。通过长期的临床实践，这些抗病毒药物的长期安全性逐渐被认识。

核苷（酸）类药物对线粒体DNA聚合酶γ有不同程度的抑制作用，从而引起线粒体的结构和功能受损。替诺福韦酯较阿德福韦酯多一个甲基，与人体线粒体DNA聚合酶γ的亲和力降低100倍，其肾脏安全性也明显优于阿德福韦酯。

长达8年的全球III期注册临床试验结果显示，肾脏不良事件发生率低于2.2%；为期4年的中国III期注册试验显示，肾脏不良事件发生率约为0.08%（4/509）；来自于法国和德国的真实世界研究显示替诺福韦酯的肾脏不良事件低于1%。著名肝病学专家Anna S.F. LOK教授发表的Meta分析显示，恩替卡韦和替诺福韦酯在肾脏的安全性方面无显著差异。法国Marcellin教授报道，基线肾功能不全的患者接受替诺福韦酯抗病毒治疗三年，肾小球滤过率没有明显下降。另外，亚太肝病指南提到，大约1%的患者可能出现低磷血症（<2mg/dl, 0.65mmol/L），并且大多数患者即使不调整药物剂量、不停止治疗或不补充磷治疗，也都可以自行恢复。但是，近年来越来越多的文章报道了替诺福韦酯相关的肾脏不良事件，特别是特殊人群，包括年龄>60岁的老年人和存在基础肾病或骨病的患者。基础肾病包括估算肾小球滤过率（eGFR）<60min/ml/1.73m2，尿白蛋白>30mg或中度蛋白尿，低血磷（<2.5mg/dl）或透析患者；骨病包括长期使用激素或其他损坏骨质药物、有脆性骨折病史或骨质疏松。所以，使用替诺福韦之前要考虑到患者的年龄，详细询问患者有无基础肾病或骨病，对有潜在肾脏、骨骼损害风险的人群，要避免使用替诺福韦酯。针对耐药病毒感染的特殊患者，在使用替诺福韦之前、疗程中均要对患者的肾脏和骨骼情况进行评估和监测，如果发现肌酐升高、eGFR和/或血磷下降，要及时调整治疗方案，或补充磷制剂，并密切随访监测。相对于替诺福韦和其他核苷（酸）类药物，恩替卡韦是肾脏和骨骼安全性更高的一线药物。目前还没有文献报道恩替卡韦在肾脏或骨骼方面的不良反应。

“只想优雅转身，不料华丽撞墙”，这句话提醒我们在抗病毒的同时，不能顾此失彼。临床实践中，要有整体观念，即把人作为一个有机整体，在关注肝脏功能和病毒指标的同时，要兼顾药物的不良反应。虽然有文献报道恩替卡韦和替诺福韦在肾脏安全性方面差异没有统计学意义（P<0.05），或者说，替诺福韦相关的肾损伤是低概率事件，但是不能因此就掉以轻心。对于一个医生来说，事前的谨慎，胜于事后的补救；对于一个患者来说，即使1%的风险，也可能“百分之百”发生；所以对于有“安全隐患”的患者，要尽量选择肾脏安全性更高的恩替卡韦抗病毒。另外，对于恩替卡韦耐药的患者，即使存在肾脏“安全隐患”，也不要谈虎色变，可以尝试替诺福韦酯，并密切监测。

抗病毒需要长期治疗，恩替卡韦和替诺福韦均具有强效和低耐药的优点，但是肾脏和骨骼安全性方面，恩替卡韦更胜一筹。

最后提醒广大患者朋友，要正确地面对乙肝病毒感染，一定要到正规医院找专科医师进行咨询和诊治，不要自行选择、更改或停用抗病毒药物，并且在治疗过程中定期随诊复查，从而安全、有效地打赢这场抗病毒“持久战”。