Neurology病例：MRI“靶征”和1型神经纤维瘤病
一名9岁女孩出现枕部肿胀。她有多处牛奶咖啡病变，无其他临床特征或1型神经纤维瘤（NF1）家族史。MRI显示左侧枕颞区皮下软组织肿块，其“靶征”提示为丛状神经纤维瘤（图1）。存在幕上和幕下T2加权高信号病变，即所谓的NF1特征不明亮物（图2）。
MRI靶征有助于证实神经丛型纤维瘤，这是NF1诊断的临床标准之一。神经丛型纤维瘤的靶征是由于中央纤维胶原核（T2低强度）被黏液瘤组织包围（T2高强度）。
图1：MRI大脑（冠状T2加权）
左侧枕颞区的皮下肿块，多处丝状病灶，靶征表现为周围亮暗信号（黄色箭头），提示为丛状神经纤维瘤。
图2：MRI大脑（轴向T2加权）
左侧苍白球和丘脑（白色箭头）双侧后侧面的高信号，是神经纤维瘤病1型的不明的明亮物体的特征。
1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis 1, NF1) 是一种常染色体显性遗传性多系统疾病, 其主要特征是皮肤牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、皮肤皱褶处雀斑、虹膜错构瘤、视路神经胶质瘤和骨骼发育异常。NF1是神经纤维瘤中最常见的类型, 约占NF的90%。发病率约 (1/2 500～3000)。1881年由vonReckinghausen首先描述NF1。
NF1是由于NF1基因突变产生, 约50%的NF1病例产生于新突变, 其基因外显率是100%。1990年克隆出NF1的基因位于染色体17q11.2。NF1基因全长约350kb,包含60个外显子, 可产生多种转录本, 最先发现的称为1型, 包含一个8 454bp的开放阅读框, 编码2818个氨基酸组成的蛋白质———神经纤维瘤蛋白(neuofibromin)。
神经纤维瘤蛋白, 与三磷酸鸟苷酶激活蛋白 (guanosine triphatase activating protein, GAP) 催化区基因产物有明显的序列同源性, 能够下调P21-Ras的活性。Ras与GTP结合为活化状态, Ras与GDP结合为失活状态, 神经纤维瘤蛋白的正常表达能使活化的Ras转化为失活状态, 抑制细胞增殖。由于Ras的激活与促进细胞增殖相关, 因此可以推断NF1相关的肿瘤的神经纤维瘤蛋白GAP功能的缺失将导致活化状态Ras水平的升高, 促进肿瘤的发生。已经在NF1相关的星型细胞瘤、白血病神经纤维瘤及恶性周围神经鞘膜瘤 (malignant peripheral nerve sheath tumors, MPNST) 中观察到Ras激活增多。
NF1的主要临床特征是皮肤牛奶咖啡斑、周围神经纤维瘤和虹膜错构瘤。巨颅和身材矮小是NF1患者的次要特征。
皮肤改变:皮肤牛奶咖啡斑通常是患者出现的第一个肉眼特征, 一般在出生时出现或在生后1年出现。95%的NF1患者在3岁以前出现牛奶咖啡斑。牛奶咖啡斑组织活检可见细胞内巨大黑素小体的聚集。需要强调的是1～2个的牛奶咖啡斑出现在10%普通人口, 而具有3～5个牛奶咖啡斑而无NF1其他表现的患儿需进行随访, 因为其可能为嵌合体NF1或2型神经纤维瘤病(neurofibromatosis 2, NF2)。NF1患者中可以观察到另一种特征性的皮肤色素沉着, 多位于皮肤摩擦部位 (例如腋窝和腹股沟区) , 称之为皮肤皱褶处雀斑。皮肤皱褶处雀斑大多在3～5岁间出现, 通常是NF1患儿出现的第2肉眼特征, 约在3/4的患儿中出现。
神经纤维瘤:神经纤维瘤是一种良性周围神经鞘膜肿瘤, 分为皮肤型、皮下型及丛状损害3种类型。皮肤型神经纤维瘤出现在大部分的NF1患者。NF1患者通常在10岁左右或青春期前出现皮肤型神经纤维瘤, 表现为不连续的、柔软的、肉质的、多发性的损害, 它们早期通常是固定的, 后期可发展为有梗的, 常伴有局部皮肤瘙痒、针刺感。皮下型神经纤维瘤可以产生对周围神经的压迫, 引起局部疼痛和神经功能缺陷。丛状神经纤维瘤通常是先天性的, 早期病灶可被认为是增大的软组织或皮肤色素沉着斑块。出现在头颈部或四肢末端的丛状神经纤维瘤将会造成毁容。面部丛状神经纤维瘤可发生致命的出血。神经纤维瘤的生长过程难以预测, 妊娠可刺激其迅速生长。约75%的神经纤维瘤过度表达孕激素受体, 抗孕激素治疗可能是潜在的治疗方法。
虹膜错构瘤 (Lisch结节) :1937年Lisch首先描述了NF1患者虹膜的色素结节, 直到20世纪晚期Lisch结节诊断价值才被普遍接受。虹膜错构瘤通常为双侧性, 表现为虹膜上呈黄棕色或白色的隆起性病变。虹膜错构瘤一般发生在青少年早期, 一般比皮肤皱褶处雀斑、周围神经纤维瘤出现的早, 通过裂隙灯检查才可以发现。
视路神经胶质瘤 (opticpathway gliomas, OPG) :胶质瘤可以发生在神经系统的任何部位, 主要在视路、脑干和小脑等部位。OPG是低级别毛细胞型星形细胞瘤 (WHOⅠ级) , 出现在约15%的NF1患儿。OPG多在6岁前出现, 通常是无症状的, 但也可能引起视力损害、斜视、瞳孔异常、眼球突出和下丘脑功能失调等症状。视交叉处的OPG若累及垂体, 可出现性早熟等表现。
巨颅、身材矮小:巨颅和身材矮小是NF1患者的次要特征。威尔士东南部的研究表明:45%的患者头围大于等于第97百分位数, 34%的患者身高小于等于第3百分位数。身材矮小与病情的严重程度无明显相关。研究表明:NF1患儿中身高小于同年龄、同性别正常儿童第3百分位数或低于两个标准差者约占8%～15%;身高小于第十百分位数者约占25.5%～27%。
神经系统影像学主要表现为脑实质T2WI异常高信号或称之为脑内不明原因亮点(UBOs)。
NF-1影像学主要表现为UBOs脑内片状、类圆形病灶,长T1、长T2信号,边缘清楚,无占位效应,无强化,但其病理基础尚不明确。有研究表明UBOs是胶质增生或错构瘤样病变,或是由髓鞘成熟异常引起的海绵状脑白质变性构成,表现为髓鞘内多发异常空泡,间隙内充满液体 ,最常出现在基底节区特别是苍白球,其次是丘脑,脑干,海马和小脑。研究表明,当基底节、小脑和脑干这些特定区域T2WI出现高信号病灶时,UBOs存在的特异性增加 。
NF-1单纯累及脑组织时缺乏特异性,容易误诊,需与脑炎鉴别。小儿脑炎由于病毒、细菌等病原体直接感染脑组织的神经细胞,产生细胞融解,引起局部或弥漫性神经元丧失或白质脱髓鞘改变 ,在MRI上病变主要以长T1、长T2信号改变为主,FLAIR及DWI(b=1000 s/mm2)呈明显高亮信号,且FLAIR和弥散加权序列在UBOs显示上更优于MRI常规序列。
NF-1 UBOs的出现可能与髓鞘内空泡形成有关,因此在DWI上高信号不如脑炎明显。且脑炎随着治疗的改善,异常信号会消失,而该NF-1病例信号前后对照并没有明显变化。
1987年NIH共识发展会议制定了NF1的诊断标准。NF1诊断需至少符合以下2项:
1) 6个及6个以上的牛奶咖啡斑 (最大直径:儿童>5 mm, 成人>15mm) ;
2) 2个及2个以上的皮肤或皮下神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤;
3) 腋窝或腹股沟区雀斑;
4) 视路神经胶质瘤;
5) 2个或2个以上的虹膜错构瘤 (Lisch结节) ;
6) 特征性的骨发育异常 (蝶骨翼发育异常或长骨皮质变薄伴或不伴有假关节) ;
7) 一级亲属患有NF1。