Brait-Fahn-Schwartz病一例

患者男性，59岁，主因“双手抖2年，四肢无力言语不清1年”于2015年6月3日收入我科。患者2年前无明显诱因出现左手轻微抖动，做动作时略明显，随后右手出现相同表现，力量尚正常。15个月前出现睡眠障碍，易早醒，常做恶梦，有睡眠中大喊大叫表现。11个月前出现上楼梯费力，行走耐力下降。10个月前手抖症状进一步加重，并出现静止性震颤，同时伴言语不清、声音变小，偶有呛咳，双手提重物、精细活动费力，并伴全身“肉跳”感，易抽筋。无肢体疼痛麻木，行走无踩棉花感，无头痛视物模糊，无尿便障碍。近4个月体重下降约6kg。既往无慢性病史，无家族史。内科体检大致正常，意识清楚，构音障碍。双侧瞳孔等大正圆，对光反射灵敏，眼球各向活动正常，双侧咀嚼肌有力，闭目示齿有力，面部表情少，双侧咽反射减弱，软腭上抬无力，悬雍垂居中，双侧转颈耸肩有力，伸舌居中，舌肌可疑纤颤。双手骨间肌、双下肢近端可见肌萎缩，双上肢肌张力齿轮样增高，右下肢肌张力铅管样增高。双上肢肌力V-级。双下肢近端IV级，远端V级。双侧指鼻试验稳准，左侧轮替动作差。双手姿势性震颤，可疑静止性震颤。步基不宽，转身正常，连带动作正常，姿势反射正常。Romberg征阴性。深浅感觉正常对称。四肢腱反射活跃。双侧腹壁反射未引出，Myerson征阳性，掌颏反射阴性，吸吮反射阳性。双侧霍夫曼征阴性。右侧查多克征可疑阳性。入院后行肌电图检查，示左第一骨间肌、左腹直肌、右胫前肌安静时可见3处以上正锐波、纤颤电位，小力收缩运动单位动作电位平均时限尚正常，但波幅上升102％-152％，大力收缩呈单纯混合相；右第一骨间肌、右腹直肌、左胫前肌安静时可见2-3处正锐波、纤颤电位，小力收缩运动单位动作电位平均时限、波幅正常，大力收缩呈单纯-单纯混合相；双胸锁乳突肌安静时末见失神经电位，小力收缩运动单位动作电位平均时限、波幅正常，大力收缩呈单纯-单纯混合相。肺功能检查示限制性通气功能障碍，用力肺活量2.05L，为预计值53％。血、尿、便常规正常，肝肾功能正常。微量元素检查正常，自身免疫抗体、甲状腺功能、肿瘤标志物筛查均正常。头颅、颈椎MRI均未见明显异常，简易精神状态检查量表评分28分，汉密尔顿焦虑量表评分7分、汉密尔顿抑郁量表评分11分。

讨论

依据ALS的El Escorial诊断标准，除上、下运动神经元外，若同时累及自主神经、小脑等其他系统，则被称为肌萎缩侧索硬化叠加综合征(ALS-plus)。其中一些ALS患者可出现锥体外系症状的叠加。

研究显示，ALS患者出现锥体外系症状(如震颤、姿势反射异常等)其实并不罕见，有5％-15％的ALS患者可出现不同程度的锥体外系症状，但因ALS本身肌肉萎缩、无力症状较重，锥体外系症状常常被忽略或难以发现。最常见的锥体外系症状体征包括姿势反射异常、震颤、强直等。机制目前尚未明确，考虑与ALS疾病本身累及纹状体有关，一般对症治疗(如左旋多巴)的效果不佳。

但在合并锥体外系症状的ALS患者中，有几种少见的特殊表型，可能提示具有特殊的发病机制。关(Guam)岛型ALS(也称为关岛型帕金森-痴呆-肌萎缩侧索硬化)为一种地域性疾病，仅见于西太平洋的关岛及日本纪伊(Kii)半岛，表现为帕金森样震颤、认知功能下降、肌萎缩、锥体束征，其典型的认知和行为功能障碍包括意志力下降、淡漠、幻觉等。ALS出现典型的帕金森病表现则更为罕见，这一表型首先由Brait、Fahn及Schwartz于1973年报道，故称Brait-Fahn-Schwartz病，目前全世界报道尚不足50例。本病可表现为家族性或散发，患者一般中老年起病，以典型的帕金森病的锥体外系症状或非运动症状为首发表现，而且对左旋多巴治疗反应较好，这一点不同于相对常见的，仅合并锥体外系症状的ALS患者。肌萎缩和锥体束征表现一般晚于或同时和锥体外系症状出现。其中1例家族性患者可能与DJ-1基因突变相关。

本例患者除了肌张力齿轮样增高、震颤外，还合并焦虑抑郁、快速动眼睡眠期睡眠行为障碍等帕金森病典型的非运动症状，而运动系统的受累则达到了ALS的El Escofial诊断标准的确诊级别(颈段、胸段、腰骶段的上下运动神经元明确受累)，为1例明确的Brait-Fahn-Schwartz病。在治疗上，以对症治疗为主。给予无创呼吸机辅助通气治疗，利鲁唑25mg每日2次治疗运动神经元病，左旋多巴250mg每日3次以控制锥体外系症状，盐酸舍曲林25mg每日1次控制抑郁症状。患者应用左旋多巴后震颤症状明显减轻，与文献报道中震颤对多巴胺替代治疗反应好一致。虽然本例患者临床表型较罕见，但临床上仍应与其他神经系统退行性疾病(如多系统萎缩等)相鉴别，患者无自主神经功能受累，为不支持点。同时需除外其他罕见原因，如重金属中毒、副肿瘤综合征、线粒体病等。

Brait-Fahn-Schwartz病目前尚无尸检的病理结果，但多巴转运体扫描可见典型的帕金森样改变，支持“除运动皮质外，基底节区也是疾病的受累部位”。在ALS的病理学研究中，基于尸检提出的疾病病理分期则认为在病理的第3阶段，部分尾状核和苍白球的神经元存在磷酸化的异常蛋白沉积和神经元丢失，锥体外系症状是否与这些结构受累相关，目前仍未明确。虽然部分Brait-Fahn-Schwartz病具有阳性家族史，提示本病可能与遗传相关，但ALS患者基因突变的组成在不同人种中差异十分显著，相同的表型是否具有共同的基因，是否为奠基者效应则需要进一步的遗传学研究。这种疾病究竟是一种特殊类型的中枢神经系统退行性疾病，或仅仅为2种经典疾病偶然的同时发生，其病理为何种异常蛋白的沉积，均需进一步的病理学研究支持。