免疫治疗假性进展如何处理？综合评判才能得真知！
PD1/PDL1免疫药物的出现为肿瘤治疗带来了翻天覆地的变化，为患者的生存提升做出了贡献，但对临床具体治疗实施提出了诸多挑战。而其中对于疗效的评价和毒副反应的判定就是主要的挑战之一。因为这关系着治疗过程中我们是终止治疗还是持续免疫用药。而传统的实体瘤疗效评价体系RECIST评价标准，似乎对于免疫治疗并不适用，免疫自身存在的疗效延迟反应的特征会让部分通过RECIST判定为进展的患者，在后期中依然表现出起效，这种“假性进展”的发生率在文献报道中为1.3% to 8.3%。而今天带来一例发表在Frontiers in Oncology 杂志中，由中国吉林大学第一附属医院收治的IVB期肺腺癌、在使用度伐利尤单抗使用出现假性进展的案例，在疗效的评价体系中非常具有启发意义，整理分享，共飨读者。
假性进展——免疫治疗中的特异障眼法
假性进展在既往诸多免疫治疗相关文献中被报道，发生的原因主要是由于免疫治疗的作用特点：（1）免疫治疗到起效会间隔一定的时间，具有延迟效应；（2）免疫治疗能提高机体对癌细胞的免疫反应。在这个过程中，淋巴结反应性增生，外周T细胞募集到肿瘤细胞中、肿瘤浸润物扩张均能导致肿瘤增大，会出现所谓的“假性进展”。根据公开的数据，使用免疫检查点抑制剂后假性进展的发生率在1.3％至8.3％之间。
考虑到这些特殊情况，在过去几年中，基于RICIST1.1标准，制定了几个新的标准用于评估免疫治疗的疗效，如irRC（免疫相关反应标准）、irRECIST(免疫相关RECIST)和免疫治疗评价体系(iRECIST)。目前，iRECIST标准使用最多，但是对于某些目标病变已经达到完全反应(CR)或部分反应(PR)，但出现新的病变的患者，仍然难以定义疗效。因此，如何确认真正的疾病进展还是非常紧迫的。同时，应考虑患者的临床稳定性再确定是否继续免疫治疗。
病例介绍：
起病确诊
2019年7月1日，一名67岁的男性结肠癌患者由于肿瘤引起的不完全阻塞，在吉林大学附属第一医院接受了左结肠癌的根治性手术。病理分析显示为pT4aN0（IIB期）。
但在手术之前，胸部CT显示右肺上叶发现了一个占位性病变。为了进一步诊断和治疗肺部病变，该患者于2019年8月26日被放疗科收治。PET-CT检查（图1 ）及组织学活检同时二代NGS确认最终诊断患者为双原发癌，右肺腺癌（cT4N3M1c，IVB）和左结肠腺癌（pT4N0Mx，IIB），KRAS G12D突变、PDL1高表达。
图1.患者确诊时病灶情况
治疗方案
由于患者胸痛症状明显，医生首先对胸部的原发肿瘤和淋巴转移性病灶进行了姑息放疗，疼痛症状有所缓解。随后基于患者PD-L1的过表达和KRAS（G12D）突变，科室进行讨论后，计划使用度伐利尤单抗进行长达一年的免疫治疗。同时，由于患者为高危II期结肠癌，在头三个月使用了CAPOX方案的辅助化疗。
疗效随访，肿瘤出现新发结节并逐渐增大，是免疫耐药，疾病进展了？
由于免疫治疗疗效具有延迟起效的特点。因此，随访的时间稍微拉长，确定为每三个月评估一次疾病进展情况。
第一次评估：根据RECIST 1.1指南实现了PR（图1c）。由于良好疗效和耐受性，患者继续使用度伐利尤单抗。
第二次评估：三个月后，再次进行PET-CT成像以评估疾病。与首次评估时的疾病相比，在右肺原发肿瘤周围发现了一些结节（图1d）。最大的为1.4cm×1.2cm。而原发性肿瘤中未出现新发结节且未检测到新的转移性病变。根据iRECIST标准，这些新结节可被视为未经证实的进行性疾病（iUPD）。在评估中，该患者表现出稳定的临床特征：（1）与癌症相关的综合征消失；（2）未发现肝功能、肺功能、心功能、肾功能和甲状腺功能有明显异常；（3）在血清中检测到与肺癌相关的生物标志物处于正常水平。
因此，继续进行度伐利尤单抗行维持治疗，以确认新发结节是否为疾病进展（iCPD）。
第三次评估：PET-CT显示，与第二次评估相比，原发肿瘤周围的结节增大了。最大结节的大小为3.8 cm×3.0 cm（图1e）。此外，在左上纵隔中发现淋巴结。根据iRECIST标准，确定为疾病进展iCPD。
影像增大，肿瘤指标和病理表现良好，假性进展？
但有趣的是，复查患者的肿瘤指标发现，血清中与肺癌相关的生物标记物仍保持其正常水平，但CA724略有升高（数据未显示）。表现出了影像与指标不一致的变化。
为了明确，医生决定对原发肿瘤周围最大的病变进行穿刺活检。令人惊讶的是，组织学分析显示免疫细胞纤维化和浸润，并未发现腺癌细胞。进一步进行免疫组织化学（IHC）分析，结果显示，CD68，CD163，CD3，CD8和Ki-67在内的生物标志物呈阳性（图2），但CD19，CD56，CD57和S-100和颗粒酶B（GZMB）呈阴性（数据未显示），表明巨噬细胞和T细胞是该病变的主要免疫细胞。
图2.患者免疫组化结果：a. HE染色; b. CD68；c. CD163; d. CD3; e. CD8; f.Ki67
综合考虑，科室认为患者整体更倾向于假性进展可能，因此，计划继续使用度伐利尤单抗再持续治疗三个月。但是在维持11个月期间最后一次给予度伐利尤单抗后，该患者出现了为期一周的频繁发烧（不超过38.5℃），咳嗽（伴有泡沫痰）和呼气短。为了明确症状原因及疗效观察，随即进行了第四次评估。
小插曲，患者出现中度的免疫肺炎，激素处理。
第四次评估：复查增强胸部CT显示，如图3所示，右肺的上叶肿瘤直径为5cm但CT造影显像无增强。且由于压迫，患者出现了肺不张，同时在患者左右肺发现间质性肺炎和多发炎性结节，而结合临床检查，没有证据表明该患者感染了某种病原体。因此，综合考虑患者肺部炎性改变很大原因是因免疫药物度伐利尤单抗使用而引起的免疫相关性肺炎。这在PD1/PDL1免疫治疗中具有一定的发生比率，处理方式主要采用激素抑制免疫激发的炎症反应。
图3.患者增强CT
基于这一考虑，对该患者进行了为期一个月甲基泼尼松龙的皮质类固醇治疗。咳嗽气短症状得到明显缓解，再次复查CT。
柳暗花明，免疫肺炎控制，复查CT肿瘤显著缩小！
再次进行胸部CT复查显示，位于右肺上叶的肿块逐渐减小，并且右肺上叶的肺不张几乎消失了（图4） 。
图4.患者胸部CT
进一步的PET-CT成像显示在肿瘤床中形成了一个空腔，并且原发肿瘤周围的结节显着缩小（图5f），表明它们具有发炎性而不是癌细胞。由于III级肺炎且无疾病迹象，我们决定终止度伐利尤单抗治疗。
图5：整体治疗过程肿瘤病灶的逐步变化
案例总结：综合评估才能鉴别真假进展
在本案例中，尽管在度伐利尤单抗维持治疗期间我们持续采用影像代谢结合的PET-CT来进行随访监察，但患者依然出现了假性进展，表明仅影像学检查不足以精确地确定在接受免疫治疗期间疾病是否真的进展。据了解，本案例是iRECIST标准首次将出现新病灶的疾病评估为iUPD的案例。该病例中，在进行度伐利尤单抗维持治疗六个月时，PET-CT成像显示一些结节性改变，但回看患者的临床特征与第一次评估时一样稳定。因此根据iRECIST，免疫治疗可以继续。但是，当治疗到9个月时，肺原发肿瘤周围的结节扩大了，最大直径的从1.4 cm增加到3.8 cm。同时，发现左上纵隔淋巴结， PET-CT提示疾病的进展。但组织学分析显示，肺部原发肿瘤周围最大的结节中有大量免疫细胞浸润。此外，IHC结果表明，大多数免疫细胞是巨噬细胞和T细胞。在它们之中，可以发现一定比例的细胞毒性T细胞。GZMB是一种指示CD8 + T细胞细胞毒性的生物标志物，在活检标本中呈阴性表达。但是该事件的根本原因尚不清楚。由于大量巨噬细胞和T细胞在原发性肿瘤周围的结节中浸润，因此这成为推测PET-CT指示的癌性变化可定义为假进展的线索。
当患者出现假性进展被考虑为免疫引起肺炎后，服用甲基泼尼松龙一个月时，该“肿瘤”最终被空腔取代。临床数据表明，由于免疫细胞（尤其是T细胞）对皮质类固醇的敏感性，频繁使用皮质类固醇能够抑制抗PD-（L）1 mAb对NSCLC的作用。因此，在皮质类固醇激素治疗间质性肺炎后，原发肿瘤周围结节对F18-FDG的摄取显着降低。此外，在无菌炎症的慢性阶段，巨噬细胞可摄取高度的F18-FDG。可能由于这个原因，在先前的评估中，原发肿瘤周围结节中的巨噬细胞导致F18-FDG的高摄取。
综上所述，对于正在接受免疫治疗的患者，应该进行全面评估，以确定治疗效果。建议进行癌症相关的生物标志物检测，影像学检查监视和必要的组织学进行分析。
医生简介
常鹏宇
副主任医师
硕士生导师
中国医师协会放射肿瘤治疗分会 青年委员
中华医学会放射肿瘤分会-放疗免疫学组 委员
中国抗癌协会北方放疗协作组 委员
国家自然科学基金 通讯评审
吉林省胃肠肿瘤MDT专委会 常委
肿瘤精准放射治疗吉林省重点实验室 副主任
长春市医学会放射肿瘤专委会立体定向放疗学组 组长
参考文献：
Pseudoprogression in a case of lung adenocarcinoma using durvalumab maintenance therapy
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