可治性罕见病—Dravet综合征
一、 疾病概述
Dravet综合征又称婴儿严重肌阵挛癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy)，因本病有25%的患儿始终不出现肌阵挛发作，2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)将其更名为Dravet综合征，是一种罕见 的严重进行性癫痫性脑病。Dravet综合征男性发病率是女性的2倍，患病率占3岁前发病的癫痫病例 的3%～6%，发病率约1/30 000[l]。
Dravet综合征的发病主要由遗传因素决定，但遗传方式尚不清楚。研究发现70%～80%的患儿存 在电压门控钠通道基因SCNIA的突变[2]，其中大多数基因突变为新生突变，仅3%～6%为遗传性突变[3]。Dravet综合征除了与SCNIA基因突变相关外，还可能与其他钠通道基因或修饰基因有关‘们，很 可能是由若干基因的累积效应或互相作用导致。
二、临床特征
本病的临床特点为1岁以内起病，首次发作表现为热性惊厥，1岁内主要表现为发热诱发的持续时间较长的全面性或半侧阵挛发作，l岁以后逐渐出现多种类型的无热发作，包括肌阵挛发作、不典型失 神发作、复杂局限性发作筹，发作具有热敏感性[5]。早期发育正常，1岁后出现智力发育落后或倒退，可
有共济失调和锥体束征。多数患儿对抗癫痫药物反应差，预后不良。
三、诊断
超过半数的Dravet综合征患儿可见以下4种特征性表现：早发性婴儿热性阵挛性发作，肌阵挛 发作，不典型失神发作，复杂局限性发作，且发作具有热敏感性。脑CT和MRI扫描正常，或显示大脑或小脑萎缩。脑电图检查呈现进展性变化，从正常逐渐发展到严重异常，表现为全导棘慢波、多棘 慢波或局灶性、多灶性痫样放电。SCNIA基因缺陷是诊断的有力证据。患儿对抗癫痫药物疗效差[6]。
四、鉴别诊断
1．儿童难治性癫痫伴全面性强直阵挛发作( GTCSs)
患儿1岁时出现热性惊厥，表现为反复成簇发作或癫痫持续状态，伴全面性强直阵挛发作，常见认知功能下降。不典型病例的临床特点与Dravet综合征相似，但不满足诊断的全部纳入标准[7]。
2．Lennox-Gastaut综合征
表现为强直、失张力及不典型失神发作为主的难治性癫痫性脑病，伴认知和行为异常，脑电图表现为阵发性快活动和慢的全面性棘慢波发放：8=。与Dravet综合征的鉴别点有：明显的强直发作，起病前常有神经发育异常，无热性惊厥。
3．Doose综合征
又称肌阵挛一站立不能性癫痫，肌阵挛一猝倒发作是其特征性症状，起病时间7个月至6岁，发病前发育正常且MRI扫描正常，脑电图背景正常，伴2～3 Hz全面性多棘慢波发放，但不伴有局灶性棘波发放，可与Dravet综合征鉴别[9]。
五、治疗
Dravet综合征的癫痫发作通常难以控制，抗癫痫药物虽然可以减少发作，但不能控制发作，且抗癫痫药物能否改善预后仍待商榷。常用药物有：丙戊酸盐、地西泮、苯巴比妥（控制惊厥发作）、乙唬胺（针对失神发作和肌阵挛发作）及溴化物，新型的抗癫痫药物如托吡酯、左乙拉酉坦也有一定疗效。本病禁
用卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠和拉莫三嗪[10]。除了抗癫痫药物治疗，尽早开始生酮饮食可能获得较好疗效[11]。同时，及时治疗感染性疾病、积极退热和消除诱因可预防持续时间长的全面性或单侧性惊厥发作。
六、典型病例
患儿男，2岁11个月，主因“反复抽风2年6个月”人院。现病史：5个月发热时抽搐发作，表现为双眼凝视，口唇发绀，四肢强直伴抽动，意识丧失，持续10 min缓解。6个月接种“百白破”疫苗后再次于发热时出现抽搐（体温38℃）发作，形式同前。8个月时再次发热后出现抽搐，表现为右侧肢体抽动，双眼上翻，意识丧失持续1～2 min缓解。次后发热时均有抽搐发作(T>38℃)，曾有一次于洗热水澡也发作。8个月时开始口服卡马西平，2周后发作增多，2～3天一次，无热时亦有发作，有时表现为目光呆滞，发愣数秒。减停卡马西平，换用托吡酯（妥泰）治疗，愣神消失，但发热时仍有抽搐发作，形式表现为局灶性发作伴泛化，意识丧失时间缩短为1～2 min。共发作10余次。逐渐减停托吡酯，1岁10个月加用丙戊酸钠治疗，抽搐加重，多为无热发作，表现四肢强直阵挛，1 min缓解，约3天一次，瞬间的愣神一日数次。2罗时加服拉莫三嗪，1个月后，愣神消失，但有局灶性发作或伴全身泛化，4～5天一次。将丙戊酸钠加量，减停拉莫三嗪，抽搐次数减少，最长一次间隔一个月无发作。为进一步控制发作，2岁7个月时，重新加服拉奠三嗪，但发作反而增加，每周一次。2岁9个月时渐停拉莫三嗪，仅服丙戊酸钠，本次为生酮饮食住院治疗。现语言稍落后，智力运动与同龄儿相符。既往史和家族史：G3PI，脐带绕颈足月剖宫产，出生体重3.3 kg，身长50 cm。母亲30岁，父亲32岁时生患儿。患儿表兄有热性惊厥史。查体：左下肢及臀部见2块大片不规则咖啡牛奶斑，心肺腹及神经系统查体未见异常。
辅助检查：头颅MRI、CSF及尿代谢筛查：脑电图检查示背景为全导弥漫性3～5 Hz中一高波幅混合节律；睡眠期双侧中央区少量中-高波幅尖波、尖慢波散发。SCNIA基因分析显示携带新发突变c．5626C>T(p. Gln1876Ter)（见下图），父母验证未见该突变。
诊断为癫痫，全面强直阵挛发作，局灶性发作，不典型失神发作，Dravet综合征。予生酮饮食及丙戊酸钠治疗后，无愣神发作，偶有局灶性发作，2～3个月1次，智力运动无明显落后。