攻克阿尔茨海默症，这类蛋白获将成为突破口

Tau 蛋白为大家所熟知因为它是阿尔茨海默症（AD）的标志性蛋白，科研界对它的关注度仅次于 β-淀粉样肽，而近年来因为基于 β-淀粉样肽的 AD 治疗方案屡遭打击，甚至全军覆没，科研学者们开始转向对 tau 蛋白的深入研究，希望能从 tau 找到 AD 等其他相关疾病的突破口。而 tau 蛋白也没有令大家失望， 向世人展示了它复杂而多变的一面，XX 的形态，XX 的突变类型，无一不在吸引着着科研学者们去一探究竟。

Tau 蛋白是由 MAPT 单基因编码的蛋白，主要功能是稳定神经元中的微管并协助其组装，目前已知有 6 到 9 种异构体表达于人脑当中。全长 Tau 蛋白有 2 个 N 区和 4 个 R 区（2N4R），R 区为微管结合区域，tau 蛋白的异构体根据 R 区个数可分为 3R tau  和 4R tau，在正常成人大脑中 3R tau 和 4R tau 的比例为 1:1，而在 AD 患者和其他一些 tau 蛋白病患者的脑中，这个比例发生了变化。

除此之外，tau 蛋白的过度磷酸化也被认为是 tau 蛋白病的重要病理现像。目前已知的 tau 蛋白突变有超过 100 多种，它们被证实与额颞叶痴呆，皮克病等 tau 蛋白病的病发有关，而在 AD 患者当中，tau 蛋白突变似乎不是致病原因，这给 AD 发病机制蒙上了一层神秘面纱。

随着科研学者对 AD 研究的深入，基于 β-淀粉样肽理论的治疗方案更多的被证实只能是缓解症状而非治愈，根本的发病原因没有找到，治愈方案就无从下手。这时 AD 患者大脑中另一种蛋白沉积 NFT（神经纤维缠结）中的重要成分—tau 蛋白就进入了大家的视野。

近年来对于 tau 蛋白的研究逐渐增多，人们发现 tau 蛋白的结构形式多样，真正具有毒性的可能并不是 NFT，而是从单体逐渐形成 NFT 过程中的各种中间体，这一发现给研制 AD 治愈方案带来了新的希望。但是由于中间体并不是单一蛋白，而是各种不同长度不同形态的 tau 蛋白的混合，给科研带来很大困难。扫码或点击阅读原文，各种长度和不同突变型的 tau 蛋白，助力 tau 蛋白病研究。

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不同长度的 Tau 蛋白：

1. 全长 tau 蛋白 tau441（2N4R）

2. 截短 tau 蛋白 K18 (仅有 4 个 R 区)

3. 截短 tau 蛋白 K19 (仅有 R 区，3R)

4. dGAE tau 蛋白 (仅有聚集核心片段，AA297-391)

Tau 蛋白的不同结构：

1. 单体 (单体)：

  • 可溶性蛋白

  • 无规则卷曲单体

  • 紧凑型单体

2. 二聚体/三聚体

3. 小型可溶寡聚体 (Oligomer)

4. 不溶颗粒状寡聚体 (Oligomer)

5. 纤丝 (Filament)

6. 各种形态的中间体  (命名比较多样)

  • 前体原纤维 PFFs

  • 缠结前体 (pretangle)

  • 其他非纤维状 tau 蛋白聚集体

7. 成对螺旋丝 (PHF)

8. 神经纤维缠结 (NFT)

Tau 蛋白的各种突变类型：

1. P301L：最高发的突变，额颞叶痴呆相关，促进 β 折叠和 PHF 的形成；

2. P301S：降低 tau 蛋白集结微管的能力，与额颞叶痴呆早期发病和加速疾病进程有关；

3. ΔK280：额颞叶痴呆，促进 PHF 形成，不需肝素诱导，可能与 AD 有关；

4. S320F：皮克病相关，聚集能力有待进一步研究（相比于 P301L/S）；

5. C322A：促进 PHF 形成，不需要诱导剂，可用于研究二硫键和 redox 参数对 tau 蛋白影响；

6. A152T：聚集能力较弱，在突触传导方面与 ΔK280 有相反作用，可能增加了 AD 风险。

Tau 蛋白突变型：P301S/L

人源 P301S Tau (2N4R) PFF (肝素诱导) 电镜图

人源 P301L Tau (K18) PFF 电镜图

P301S tau 蛋白相关产品发表文献（SPR-327 & SPR-329）

  • Yang, Cc. et al. (2020). Cornel Iridoid Glycoside Regulates Modification of Tau and Alleviates Synaptic Abnormalities in Aged P301S Mice. Curr Med Sci. 40, 1040–1046.

  • Sandusky-Beltran, L.A. et al. Aberrant AZIN2 and polyamine metabolism precipitates tau neuropathology. J Clin Invest 131(4):e126299 2021.

dGAE 截短 Tau 蛋白 PFFs

人源 dGAE 截短 Tau (AA297-391) PFFs 电镜图

人源 dGAE 截短 Tau (AA297-391 C322A) PFFs 电镜图

K18 Tau PFFs 诱导小鼠大脑中病理现象

K18 (0N4R) 异构体表达于人大脑当中。K18 P301L 突变型 tau PFFs 诱导体外 (in vitro) 和活体内 (in vivo) 的 pSer202/pThr205 病理现象。

P301L 转基因小鼠海马体注射了 K18 P301L PFFs 9 周之后显示 (pSer202 / pThr205) 病理现象, 可用 AT8 Tau 抗体检测到。K18 P301L tau PFFs 大大缩短了转基因小鼠病理现象出现的时间，成功诱导内源 tau 磷酸化聚集。P301L 转基因小鼠通常 9 个月才会出现病理现象。

阴性对照

P301L Tau  PFF (K18), 活体注射九周后

杆状病毒表达系统的 Tau PFFs

使用杆状病毒表达系统可以：

1. 使内毒素水平低于可检测水平（<0.05 EU/mL）；

2. 自带翻译后修饰（PTMs）。

杆状病毒表达的 tau 单体不需要肝素等媒介，可以自发聚集。

StressMarq 做为神经衰退疾病科研工具的知名制造商，为大家提供各种长度和不同突变型的 tau 蛋白，助力 tau 蛋白病研究，想要了解更多产品相关信息，点击下方阅读全文！

【参考文献】

1. Naseri, N.N. et al. The complexity of tau in Alzheimer’s disease. (2019). Neurosci Lett. 705: 183–194. doi:10.1016/j.neulet.2019.04.022.

2. Myers, A., & McGonigle, P. (2019). Overview of transgenic mouse models for Alzheimer’s disease. Current Protocols in Neuroscience, 89, e81. doi:10.1002/cpns.81

3. Strang, K.H., Golde, T.E. and Giasson, B.I. (2019). MAPT mutations, tauopathy, and mechanisms of neurodegeneration. Lab Invest. 99(7): 912–928. doi:10.1038/s41374-019-0197-x.

4. Karikari, T.K. et al. (2020). Extensive Plasmid Library to Prepare Tau Protein Variants and Study Their Functional Biochemistry. ACS Chem. Neurosci. 11, 3117−3129.

5. Kang, S-G. et al. (2020). Cellular Biology of Tau Diversity and Pathogenic Conformers. Front. Neurol. 11:590199. doi: 10.3389/fneur.2020.590199.

6. Park, J.S. et al. (2019). Brain somatic mutations observed in Alzheimer’s disease associated with aging and dysregulation of tau phosphorylation. Nat Commun. 10(1):3090. doi: 10.1038/s41467-019-11000-7.

7. Momeni, P. et al. (2009). Clinical and pathological features of an Alzheimer’s disease patient with the MAPT ΔK280 mutation. Neurobiol Aging. 30(3): 388–393. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2007.07.013.

8. Yao, Q.Q. et al. (2019). Distinct microscopic mechanisms for the accelerated aggregation of pathogenic Tau mutants revealed by kinetic analysis. Phys Chem Chem Phys. 22(14):7241-7249. doi: 10.1039/c9cp06083a.

9. Coppola, G. (2012). Evidence for a role of the rare p.A152T variant in MAPT in increasing the risk for FTD-spectrum and Alzheimer’s diseases. Human Molecular Genetics. 21(15): 3500–3512. doi:10.1093/hmg/dds161.

图文来源：StressMarq

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