OlympiA:奠定奥拉帕利在早期乳腺癌的新地位

从今年2月获悉OlympiA研究中期分析主要终点结果阳性,到3月St. Gallen国际乳腺癌大会上全球乳腺癌专家对其结果的高度期待与热烈讨论,到4天前《新英格兰医学杂志》全文重磅发表,再到昨天,2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)全体大会以LBA1的方式再次高亮发布,OlympiA研究在万众瞩目中向我们一路走来。

这是一项由23个国家、420家中心共同参与的大型全球多中心、Ⅲ期随机对照临床研究。中国总共18家中心参与,入组患者247例。伴随着详细数据的发布,对数据的解读也是如火如荼地展开。本次特邀参研中心之一的广东省人民医院廖宁教授,以研究者视角,分享她对研究数据解读的观点。

教授
廖宁

广东省人民医院乳腺科行政主任,博士生导师

美国肿瘤外科医师协会(SSO)国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会(ISNS)国际理事会理事
美国癌症研究协会(AACR)中国区顾问
国家卫健委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫健委《乳腺癌诊断指南》专家组成员    
国家卫健委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
美国NCCN乳腺癌指南(中文版)专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南(中文版)专家组成员

擅长乳腺肿瘤微创手术,专长乳腺癌的早期诊断和化疗、靶向治疗、内分泌治疗等结合的综合治疗,以及晚期、难治性乳腺癌的治疗

以第一作者或通讯作者发表论文30余篇

以第一研究者承担多项国家自然科学基金、国家自然科学青年基金

OlympiA研究为何如此备受瞩目?

廖宁教授:OlympiA研究备受业内瞩目,我认为主要有以下三点原因。第一,对于BRCA1/2及同源重组通路缺陷的肿瘤,可利用合成致死效应来使用PARP抑制剂来精准治疗,理论基础已经非常充分;第二,奥拉帕利在国外已在卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等多个瘤种获批,疗效和安全性都得到验证。而且BRCA突变卵巢癌的一线维持数据非常优异,在中国也获得了批准上市;第三,乳腺癌治疗领域中,OlympiAD研究是带来真正意义上精准治疗的首个Ⅲ期临床研究,证明了在BRCA突变的晚期患者中,奥拉帕利治疗优于化疗。是否可以将奥拉帕利治疗阵线前移,用于BRCA突变的高复发风险早期患者的强化辅助治疗,进一步降低复发风险、提高治愈的可能,是临床一直在思考的问题。因此,OlympiA研究能否为早期乳腺癌患者带来前所未有的强化辅助治疗方案,大家都拭目以待。

本次ASCO结果显示,OlympiA研究在主要终点iDFS及次要终点DDFS均取得了振奋人心的亮眼数据,您如何看待这些结果?

廖宁教授:OlympiA研究的主要研究终点为无浸润性疾病生存期 (iDFS)。次要研究终点包括无远处转移生存(DDFS)、总生存(OS)和安全性。

图1:OlympiA研究主要终点iDFS

图2:OlympiA研究次要终点DDFS

本次OlympiA研究的结果为我们带来的关键信息是,对于复发高危、携带gBRCA1/2m的HER2阴性乳腺癌患者,在标准治疗后加上奥拉帕利辅助强化治疗,可显著提升3年iDFS和DDFS。毋庸置疑,该研究将改变未来乳腺癌的临床实践。对于中国患者而言,更意味着乳腺癌的精准治疗终于即将到来。

另外,对于早期乳腺癌患者而言,在治疗手段如此多的情况下,OlympiA研究还能得到如此高的关注度,是因为其带来的超出预期的iDFS绝对获益率的提高。在今年St. Gallen国际乳腺癌大会上关于三阴性乳腺癌辅助治疗的投票中,接近一半的专家认为若3年iDFS绝对获益率>5%,就会推荐奥拉帕利辅助治疗。而如今最终答案揭晓,奥拉帕利3年的iDFS绝对获益达到8.8%,相信势必超出不少专家的预期。

同时,OlympiA研究展现出来8.8%的iDFS绝对获益率,对比既往辅助强化治疗的研究也是非常有优势的。

表1:乳腺癌辅助强化治疗研究1-3(非头对头研究,对比仅供参考)

总之,OlympiA从根本上重新定义了乳腺癌的治疗,奠定了BRCA基因作为早期乳腺癌治疗靶点的重要地位,也表明了奥拉帕利可作为这一人群的有效治疗手段。

除上述主要结果外,OlympiA研究还有哪些值得关注的亮点?

廖宁教授:OlympiA研究除了展示出振奋人心的疗效数据外,还有诸多亮点。

首先,在患者生活质量方面,奥拉帕利的使用为口服片剂,每天两次,总疗程为一年。该研究中安全性和既往研究类似,因副反应停药的比例为9.9%,相比安慰剂仅高出5.4%,耐受性良好,且在降低复发的同时,患者生活质量没有明显降低。

图3:OlympiA研究生活质量评分

第二,患者中枢神经系统(CNS)复发转移风险降低。BRCAm患者CNS复发转移的风险高,同样TNBC的患者也较其他亚型面临更高的CNS转移风险。CNS转移的患者预后差,生存时间往往不到1年,因此降低CNS复发转移风险非常重要。本研究中,出现CNS复发的患者在奥拉帕利组有22例(2.4%),而对照组达36例(3.9%),奥拉帕利组患者CNS复发转移的风险降低。

第三,患者第二原发肿瘤风险降低。gBRCA突变给乳腺癌患者带来的困扰之一为增加了第二原发肿瘤的发生率。在本研究中,尽管相当比例的患者进行了双侧乳房甚至双侧卵巢/输卵管切除术,但安慰剂组中仍有32例(3.5%)患者发生第二原发肿瘤,而奥拉帕利组仅19例(2.1%)。

表2:OlympiA研究入组患者情况

第四,患者OS呈现获益趋势。早期乳腺癌患者由于预后较好,生存时间较长,相较而言,研究若要获得OS差异更为难得。OlympiA研究在本次中期分析中位随访仅2.5年的情况下,OS已看到了获益趋势,3年OS率为92.0%对比88.3%,绝对获益率3.7%, HR 0.68 (99% CI, 0.44 to 1.05; P = 0.02),目前尚未达到统计学差异,有待更长时间的随访。

图4:OlympiA研究OS数据

OlympiA研究结果对于未来乳腺癌患者BRCA基因检测可能带来哪些方面的影响?

廖宁教授:目前国际上如美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南,对于BRCA基因的检测的推荐主要基于OlympiAD研究, 且主要在晚期转移性乳腺癌患者中推荐。随着OlympiA研究结果的重磅揭晓,相信BRCA基因检测的推荐很快会扩展到早期乳腺癌患者。另外,在中国对于BRCA基因的检测多数还是出于遗传咨询、疾病预防的目的,未来检测的目的还应覆盖指导患者治疗方面。BRCA基因检测的目的需要转变,检测的时机也需要提前,应在确诊时尽早进行BRCA基因检测,以指导后续手术及全程治疗方案的选择。

参考文献:

1. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer [published online ahead of print, 2021 Jun 3]. N Engl J Med. 2021;10.1056/NEJMoa2105215. doi:10.1056/NEJMoa2105215

2. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR , HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. doi:10.1200/JCO.20.02514

3.Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376(22):2147-2159. doi:10.1056/NEJMoa1612645

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