KRAS突变肺癌，即将迎来靶向药时代
随着肺癌向精密医学时代发展，KRAS G12C已成为新兴的可治疗的靶标。在该领域需要注意的2种药物包括sotorasib (AMG510) 和adagrasib（MRTX849）。
从历史上看，KRAS突变被认为无药可用。因为 KRAS 结构生物学表现为球形，光滑和圆润，缺乏药物结合位点，没有像EGFR，ALK和其他癌基因驱动程序那样。
KRAS被认为是人类癌症中突变较多的致癌基因（80％），长期以来一直与肺癌患者的不良预后相关。KRAS突变是无病生存期（DFS）和总体生存期（OS）结局的预后因素。
围绕KRAS的多年研究表明，KRAS突变患者的DFS率为28.5个月（95％CI 16.8-40.2），而KRAS野生型疾病患者的DFS却未达到中位数。具有KRAS突变的患者在24个月时的OS率显着降低（72.9％±4.8），而KRAS野生型的患者则为（79.6％±4.2）。
Sotorasib（AMG 510）
sotorasib（原名AMG 510）是一种KRAS G12C抑制剂，在1/2 CodeBreak 100期临床试验（NCT03600883）中显示了对各种肿瘤的效果。总体结果显示，之前经过很多治疗的的KRAS G12C突变型NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到32.2％。
该研究招募了20名患有KRAS G12C突变的局部晚期，不可切除或转移性NSCLC的患者，这些患者先前未接受任何标准疗法，也没有活动性脑转移。全部研究对象包括129名患有KRASG12C突变的各种局部晚期或转移性恶性肿瘤的患者。主要终点是安全性，次要终点是药代动力学，客观缓解率（ORR），反应持续时间（DOR），疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS）和稳定疾病持续时间（SD） 。
在这项研究中，使用sotorasib的剂量始于180毫克。剂量从低剂量增加到360 mg，720 mg，然后是960 mg。研究中的三名患者接受了180 mg剂量，16名患者接受了sotorasib 360 mg的治疗，6名患者接受了720 mg的治疗，34名患者接受了960 mg的治疗。
患者接受sotorasib治疗的中位时间为11.7个月（范围4.8-21.2）。截至数据截断时，有14例患者正在继续治疗，35例疾病进展，5例死亡。
在评估主要终点时，没有发现任何剂量限制性毒性或与治疗相关的死亡。与基线测量值相比，数据截止时的肿瘤负荷显示，在71.2％的患者中使用sotorasib治疗后减轻了肿瘤负荷。ORR的32.2％（95％CI，20.6％-45.6％），包括所有部分反应（PR），55.9％的患者疾病稳定（SD）。相反，在8.5％的患者中观察到进行性疾病。整体DCR为88.1％（95％CI，77.1％-95.1％）。
在对索拉曲单抗有反应的患者中，中位DOR为10.9个月（范围为1.1+至13.6），而中位SD持续时间为4.0个月（范围为1.4至10.9+）。PFS中位数为6.3个月（范围从0.0+到14.9）。
Adagrasib（MRTX849）
在一项1/2阶段的临床试验（KRYSTAL-1，NCT03785249）中，对患有具有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者评估了Adagrasib。
从研究的阶段1剂量递增部分可以确定，Adagrasib的耐受剂量（MTD）为每天两次,每次600 mg。在研究的1b期阶段中，该药物以600 mg的水平作为单一疗法给予18例NSCLC患者。该药物还与pembrolizumab, afatinib或cetuximab联合用于各种扩展研究组。第1阶段的主要终点是安全性，MTD和推荐的第2阶段剂量。KRYSTAL-1的2期研究对象是61例NSCLC患者中的Adagrasib单药治疗，根据RECIST 1.1评估了ORR的主要终点以及安全性的次要终点。
此1/2期临床试验的资格标准指出，患者必须患有KRAS G12C突变的实体瘤，不可切除或转移性疾病，已治疗或稳定的脑转移，并且患者必须在用PD-1 / PD治疗时或治疗后进展或联合化疗后。
在1 / 1b阶段使用单一药物治疗的14位可评估患者中，ORR为43％，其中PR为43％，SD为57％，DCR为100％。在整个试验的所有阶段中，以推荐的2期剂量接受Adagrasib单药治疗的所有患者中，ORR为45％，PRs为45％，SD为51％，DCR为96％。中位治疗时间为8.2个月（范围为1.4-13.1 +），与基线相比，Adagrasib可减轻患者的肿瘤负荷。
截至这些合并数据的数据截止，有83％的有反应的患者尚未进展，仍在研究中。此外，还有65％的人仍在接受Adagrasib治疗。
总之，这些针对KRAS的现有数据只是该领域的开始。探索KRAS抑制作用的即将开展的试验包括：研究药物JNJ-74699157和GDC-6036的1期研究（用于治疗KRAS G12C突变的患者）和BI 1701963的1期研究（用于治疗Pan- KRAS突变的患者）。针对KRAS突变型肺癌的治疗仍未有批准的靶向疗法，近期的研究将很快填补这一需求。
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