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神经肿瘤是颅内常见病，主要包括神经上皮肿瘤、脑膜瘤、转移瘤及淋巴瘤等。自279期开始刊发神经肿瘤系列，与同道共享，欢迎大家批评指正和交流讨论。
病例介绍
患者男，51岁，因“头痛伴右下肢无力20余天”于2015年8月6日入院。患者20余天前无明显诱因出现头痛，右下肢无力，并进行性加重。当地医院头颅MRI示左额颞占位，脑膜瘤可能。为进一步诊治来浙大二院，门诊拟“左额颞肿瘤”收入院。入院查体：神清，精神可，颅神经（-），左侧肢体肌力正常，右下肢体肌力V-级，右上肢肌力V级，肌张力不高，右侧巴氏征可疑阳性，左侧巴氏征未引出。入院后查头颅增强磁共振，提示“左侧额颞叶占位，脑膜瘤首先考虑”（图1）。
图1. 左侧额颞叶可见一不规则异常信号区影，大小约46mm×34mm×43mm，于T1WI上为稍等低信号，于T2WI上为稍高混杂信号，增强扫描，肿块呈均匀明显强化，广基与颅骨内板相连，可见硬膜尾征，与对侧比较，可见局部颅骨内板增厚，肿块突向脑实质一侧，周围见片状水肿，相应脑实质及侧脑室受压，皮层灰质向内移，邻近脑室变形移位，中线结构向右侧移位。根据患者病史及影像学表现，诊断考虑为“左侧额颞叶脑膜瘤”。完善术前检查，于2015年08月10日在全麻下行开颅左额颞叶肿瘤切除术。手术过程中见颞骨异常增厚，血供丰富，磨平蝶骨嵴，剪开脑膜见脑膜下满布异常钙化组织，其下可见肿瘤，质灰红，质地软，血供中等，边界不清，术中快速冰冻病理提示：脑膜瘤。术中见肿瘤包绕侧裂血管丛，肿瘤边界不清，出血较多，小心分离肿瘤，断离部分供应肿瘤的侧裂血管，全切肿瘤。术后复查头颅增强磁共振，提示“左侧额颞部脑膜瘤术后改变，术区少许出血，未见明显肿瘤残留”（图2）。患者右下肢无力较前好转。
图2. 左侧额颞叶肿瘤术后改变，术区可见T1高信号，T2高信号，左侧额颞叶可见大片水肿，中线轻度右偏，相应颅骨缺损，增强后硬脑膜强化。术后病理回报：（左额颞）脑膜瘤，过渡型，WHO Ⅰ级。
图3. 病理结果：（左额肿瘤）脑膜瘤，过渡型，1级。免疫组化结果：EMA 散在+，S-100 -，GFAP -，Ki-67<1%+。（左颞骨）颅骨组织，未见明确肿瘤累犯。免疫组化结果：EMA -。术后8个月（2016年4月）患者又逐渐出现言语不利，书写不能，右侧肢体乏力，外院查头颅MRI，提示左额颞叶脑膜瘤复发。行伽马刀治疗。患者症状无明显改善，2016年6月再次来我院，复查头颅MRI，提示肿瘤继续增大，瘤周水肿明显，中线右移（图4）。门诊拟“复发左颞叶脑膜瘤”再次收住入院。
图4. 左侧颞叶肿瘤术后，左侧部分颅骨缺损，术区内可见团块状等T1等T2信号影，大小约30mm*42mm，增强后肿块边缘强化明显，并见点状含铁血黄素沉积，肿块周围可见大片状长T1长T2信号。中线右偏。查体：神清，精神可，失语，失写。余颅神经未见异常，右侧肢体肌力V-级，左侧肢体肌力V级。肌张力不高。2016年06月08日在全麻下再次行左侧大脑半球凸面脑膜瘤切除术。手术顺利，去除左侧受累颅骨及硬膜。术后复查头颅增强磁共振检查提示“左颞复发脑膜瘤术后改变，占位减轻”（图5）。
图5. 左颞复发脑膜瘤术后，左侧部分颅骨缺损，术区内可见长T1长T2为主混杂信号，局部见部分短T1信号，增强后局部脑膜强化明显，肿块周围可见大片状长T1长T2水肿信号并见点状含铁血黄素沉积。中线略右偏。图6. 二次术后病理诊断：左颞叶：恶性肿瘤，侵犯硬膜及大脑实质，间变性脑膜瘤，部分区域呈乳头状脑膜瘤，WHO III级。免疫组化结果：IDH1 -，Olig2 -，ATRX +，MGMT +++，P53 +，GFAP -，Ki-67 20%，NF -，NSE 局灶+，S-100 ++，Vimentin ++，PR -，EMA 局灶+。出院后Cyber刀治疗，最新（2021年3月14日）复查头颅增强MRI，未见肿瘤复发（图7），提示病情稳定，继续随访中。
图7. 2021年3月14日复查头颅增强MRI，未见明显肿瘤复发。
讨论
多形性黄色星形细胞瘤（pleomorphic xanthoastrocytoma）属WHO分类Ⅱ级。好发于儿童和青少年（多小于18岁），无明显的性别差异，在所有神经胶质肿瘤中比例不足1%，是发生于中枢神经系统星形细胞源性罕见特殊类型胶质瘤，约15%~20%的多形性黄色星形细胞瘤表现出间变特征[1]，伴有明显核分裂象（≥5/10个高倍视野或Ki-67抗原标记指数≥5%）和（或）坏死的多形性黄色星形细胞瘤则诊断为间变型，2016版WHO中枢神经系统胶质源性肿瘤针对其分类做出明显改变，将“间变型多形性黄色星形细胞瘤”作为一类独立的WHO Ⅲ级肿瘤列出[2]。
作为颅内常见的良性肿瘤之一，脑膜瘤临床表现为生长缓慢、包膜完整、与周围脑组织边界清晰等属WHO Ⅰ级，手术全切预后良好，然而仍有一部分存在术后复发的可能，这与肿瘤的切除程度、形态、位置、有无钙化、周围脑组织水肿与否、及肿瘤“脑膜尾征”等因素有关。部分脑膜瘤增殖活跃，WHO Ⅱ级，尤其是WHO Ⅲ级的，即使全切也有复发可能。有研究表明，增殖活性越高的肿瘤对瘤周脑皮层及蛛网膜的穿透力和浸润性生长趋势越强，引起瘤周的水肿。绝大部分脑膜瘤原发时表现为WHO Ⅰ级，复发后的病理分级可能有三种形式：1）仍为Ⅰ级；2）偶有进展为WHO Ⅱ级，但通常要经历较长的时间；3）还有一类更为少见，初发即为WHO Ⅱ级，预后多不良，一方面由于很快复发，另一方面也是其偶有进展为WHO Ⅲ级的可能。有研究表明约0.16%-2%的脑膜瘤会出现恶变，14%到28.5%的复发良性脑膜瘤可恶变成为非典型或恶性病变，在非典型性脑膜瘤中高达26%到33%的复发肿瘤可以出现恶性表征。在恶性脑膜瘤的病史中，14%到29%的病例最初诊断为低度恶性。文献中初诊为良性脑膜瘤的病例，复发的恶变周期从8个月到26年不等。非典型性（WHO Ⅱ级）或恶性（WHO Ⅲ级）部分切除的脑膜瘤具有较高的局部复发率，部分预后很差，有较高的死亡率[1,2]。本例患者术前影像可见肿瘤对颅骨内板有侵袭，内板局部明显增厚，且肿瘤深面相邻脑组织有片状水肿，边界欠清，术中亦证实了肿瘤对脑实质的侵犯，血供丰富且颅骨内板遭肿瘤侵蚀明显。但病理切片所示肿瘤为WHO Ⅰ级，增殖活性低，且肿瘤累积的颅骨部分组织送检示：标本无肿瘤侵犯。也就是说虽然内板有破坏，但仅限于肿瘤长期压迫导致的颅骨形态的变化，而肿瘤本身并未侵蚀颅骨。但该病例第一次手术全切后8个月即见脑膜瘤复发，且再次手术后病理证实病变性质升级为恶性间变性肿瘤，为WHO Ⅲ级，Ki67高达20%， MGMT +++，P53+。从Ⅰ级直接变为Ⅲ级的报道鲜有。文献检索后分析可能的原因：1.诊断的分子指标尚不全面。有文献研究表明，约20%-57%的良性脑膜瘤在二倍体期的初期未出现细胞遗传学异常；在二倍体期之后的阶段交原始染色体期，第22号染色体在此时发生改变，此事件导致了脑膜瘤的癌变。此外在一些低级别的脑膜瘤进展之前还观察到了1p和14q的缺失。现有的病理诊断指标仍为传统的项目，并未将细胞遗传学的这些指标作为脑膜瘤常规的诊断指标。2.需要出现新的诊断体系来完善诊断。2017年有学者基于欧洲多中心的研究结论提出DNA-甲基化的分类体系，认为现行的WHO分类系统仅仅是基于病理的形态学依据来诊断，而DNA-甲基化分类体系则综合了典型的突变，细胞遗传学及基因型的表达，与临床过程更同质化，对预后的判定比形态学的WHO分级更有说服力。脑膜瘤的甲基化分级可以更精确的预测WHO组织学Ⅰ级的患者存在复发的高风险，以及WHO Ⅱ级的患者存在低风险的复发等。这一分型把脑膜瘤的亚型从15种精简到与临床相关的6种，每一种都有详细的分子特点及临床表现。综上，本例复发型脑膜瘤的诊断从第一次的Ⅰ级过渡性脑膜瘤直接进展为第二次的Ⅲ级间变型脑膜瘤，很难从现有的WHO诊断体系中找到合理的解释，增加检测的指标或者从新的诊断体系中寻找对预后及复发可能性的推断依据也许可以解答这些疑问。对于恶性脑膜瘤患者及接受次全切除的非典型性脑膜瘤患者，应将辅助放疗作为初始治疗的一个标准组成部分[3]。辅助放疗的适应症及方案根据肿瘤分级和切除程度而异。具体为：1.对于恶性脑膜瘤患者，无论手术切除程度如何，推荐行辅助放疗（Grade 1B）。研究数据表明，恶性脑膜瘤在术后5年时的复发率为60%-90%，5年总体生存率为20%-50%；辅助放疗似乎能使复发率降低约一半，并可能将5年生存率提高到50%以上[4,5]。2.对于行不完全切除或活检的非典型性脑膜瘤患者，复发率或进展率为60%-100%[6,7]。辅助放疗可改善局部控制，预防进一步发生与残余肿瘤生长相关的神经系统并发症，并可能提高生存[8]。3.对于接受肉眼下全切的非典型性脑膜瘤患者，放疗的潜在益处与其副作用和迟发毒性的风险大致相当。可增加放疗并发症风险的因素包括：年龄较大、机体功能状态低下、照射野较大以及邻近关键结构。4.对于放疗并发症风险较低的患者，建议术后行辅助放疗，而非观察（Grade 2C）。如果患者特别担忧放疗毒性，可以选择不行辅助放疗，而行影像学监测。5.对于放疗并发症风险较高的患者，建议进行观察，而非辅助放疗（Grade 2C）。如果患者想要尽可能避免复发且愿意承受治疗相关毒性的风险，也可选择辅助放疗。以下是符合美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）的监测方案[9]：1.所有非典型性和恶性脑膜瘤患者均需在初始治疗后接受积极监测，以观察是否有复发。2.对于非典型性脑膜瘤患者，应在术后3个月、6个月和12个月时复查MRI，之后5年期间每6-12个月复查1次，再之后每1-3年复查1次。恶性脑膜瘤患者通常需要更加密切的随访。大多数脑膜瘤复发位于放疗区域或其邻近部位，且大多见于切除术后2-3年内。复发患者再次手术或放疗的原则与新发患者类似，但恰当治疗还需考虑到既往手术和/或放疗的影响。对于初始治疗后局部复发的患者，再次手术和/或放疗有时有效，偶尔还可带来长期总生存和无复发生存。然而，数项研究表明，复发非典型性脑膜瘤的治疗失败率较高，生存结局与恶性脑膜瘤相似或更糟糕[5,10,11]。复发性脑膜瘤的全身性治疗的经验有限，数据大多来源于观察性研究。约2/3的脑膜瘤表达孕激素受体和雄激素受体，约10%的脑膜瘤表达雌激素受体[12]。一些研究评估了多种激素受体抑制剂，包括孕激素受体抑制剂–米非司酮[13]以及雌激素受体抑制剂–他莫昔芬[14,15]。研究结果提示它们并未改变复发性脑膜瘤的自然病程。
小型研究评估了多种化疗药物，包括羟基脲[16]、替莫唑胺[17]以及联合用药（例如环磷酰胺、多柔比星和长春新碱）[18]。关于这些治疗方法的研究结果并未证明其具有显著活性。
干扰素α（IFNα）-2b可抑制暴露于有丝分裂刺激的脑膜瘤细胞的生长[19]，IFNα治疗脑膜瘤最丰富的经验来自一项前瞻性Ⅱ期试验[20]，但未见客观缓解。
生长抑素类似物——奥曲肽[21]及帕瑞肽[22]治疗复发性高级别脑膜瘤患者没有显著疗效。
血小板衍生生长因子（PDGF）受体抑制剂——伊马替尼[23]，表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼和厄洛替尼）[24]，这些药物对脑膜瘤没有临床效果。贝伐珠单抗治疗[一种结合血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体]对复发性脑膜瘤患者[25]及非典型或间变性脑膜瘤患者[26]可能有稳定病情的作用。舒尼替尼可能对复发性Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤有效，不过该药耐受性不太好，而且尚未明确病情缓解的预测因素[27,28]。对脑膜瘤使用新一代测序分析发现，约8%的Ⅰ级脑膜瘤有AKT1突变，5%有SMO突变，超过50%有NF2突变[29,30]。目前正在开展靶向作用于这些突变的药物试验。
一项研究发现，存档的间变性脑膜瘤样本中有程序性死亡配体-1（PD-L1）表达增加的证据[31]，这推动了难治性Ⅱ级和Ⅲ级肿瘤患者抗PD-1治疗试验。此外，通过测序还发现某些脑膜瘤有高肿瘤突变负荷、高频微卫星不稳定性（MSI-H）和/或错配修复（MMR）缺陷的证据，因此免疫治疗起效的可能性增加。1例MSH2缺陷脑膜瘤患者使用纳武利尤单抗获得了显著且持久的缓解。虽然很少见，但应该识别出复发性/难治性脑膜瘤患者的这类遗传改变，以确定是否符合临床试验纳入条件，是否适合接受某些已获准的治疗。例如，对于先前治疗后病情进展且没有其他满意治疗选择的MSI-H或MMR缺陷晚期实体瘤患者，美国批准使用帕博利珠单抗。
往期回顾
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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院规培生王骏阳博士、唐亚娟副主任医师整理，胡未伟主任医师校审，张建民主任终审）
