文献综述 | 分化型甲状腺癌术后颈淋巴结持续或复发治疗进展

通信作者:张浩教授

曲幽医生

【引用本文】曲    幽，张    浩. 分化型甲状腺癌术后颈淋巴结持续或复发治疗进展[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(8):940-944.

分化型甲状腺癌术后颈淋巴结持续或复发

治疗进展

曲    幽，张    浩

中国实用外科杂志,2021,41(8):940-944

摘要

颈淋巴结复发是分化型甲状腺癌复发中最主要的一部分，其治疗的主要方案为再手术治疗。近年来一些如主动监测、射频消融、放射性碘治疗等代替手术治疗的方案逐渐被提出。部分治疗手段的效果及并发症仍有争议，再手术仍是首选的治疗方式，再术后的放射性碘治疗可能不会改善病人的预后，射频消融应仅限应用于不适合再次手术治疗的病人。

基金项目：辽宁省自然科学基金项目（No.201805300907）

作者单位：中国医科大学附属第一医院甲状腺外科，辽宁沈阳110001

通信作者：张浩，E-mail：[e-mail]

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）是甲状腺癌最常见的病理学类型，尽管其预后良好，疾病特异性生存率（disease-specific survival rate，DSS）>90%［1-4］，然而持续性或复发性疾病仍很常见［5］。DTC在不同部位的复发率差异较大，颈部区域性复发占所有复发的79%～95%，而颈淋巴结复发位于首位，约占颈部复发的74%［6］。

再手术治疗是相关指南对DTC的颈部持续或复发性疾病的首选推荐治疗方式［7-10］。而随着高分辨率超声和超敏感甲状腺球蛋白（Tg）检测的广泛应用，越来越多的可能不会影响病人预后的小体积、亚临床持续或复发性淋巴结疾病在常规随访监测中被诊断出来。相关的主动监测、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）等代替手术治疗的方案也逐渐被提出［5, 9, 11-12］，相关指南对再手术后放射性碘治疗（radioactive iodine，RAI）的推荐亦不明确［13-15］。因此本文结合相关指南及研究，对DTC的颈部淋巴结复发治疗进展做一综述。

1    DTC术后复发率及生存率

DTC术后复发率存在很大争议。有长期观察研究结果显示，其复发率为30%［16-17］，在这项研究中，约2/3为颈部区域性复发。随后的研究显示的复发率数据更低，仅约为1.4%～9.4%［18-20］。一项回顾1986—2010年经手术治疗的3664例甲状腺癌病人的数据库研究结果显示，3.0%的病人出现明显的颈部淋巴结复发［21］。根据Randolph等［22］的综述总结，甲状腺乳头状癌（PTC）的局部复发率在0～42%之间。该综述认为复发率的差异是由研究中的各种不同的纳入标准导致。而Mazzaferri等［17］研究随访了40年，结果显示，颈部区域性复发率为24%，其高复发率可能与经历长时间的随访期有关，另外该研究的数据收集始于20世纪60年代，当时常规进行的甲状腺次全切除术可能也导致了较高的复发率和死亡率。

DTC复发后再治疗的预后通常较好。一项近期的大样本数据库研究显示，经再手术治疗后，病人5年DSS为97.4%，另外该研究显示淋巴结复发的中位时间为28个月，其中中央区淋巴结（central lymph node，CLN）复发占15%，颈侧区淋巴结（lateral lymph node，LLN）复发占75%［21］。其他相关研究也得出了相似的结论。在一项包括329例PTC淋巴结复发的研究中，Ito等［19］报告其5年DSS为95%。另一项研究结果显示，PTC颈部再手术后5年DSS约为90%［23］。其他相关研究报道DTC术后复发再手术治疗后DSS在0～16%［17, 23-26］。

2    颈淋巴结持续或复发的再手术治疗

再手术是治疗DTC颈淋巴结复发的最有效的方法［7-10, 27］。早期对持续或复发性DTC再次手术的分析发现，21%～66%的病人在再次手术后取得了良好的疗效［25, 28-29］。由于DTC生物学行为的惰性、重复手术的技术困难以及全身麻醉的风险，目前相关指南建议对影响再手术决策的淋巴结大小切点值定义为CLN>0.8 cm和LLN>1.5 cm［7, 9］。但一项包含130例CLN复发并接受再手术清扫的研究显示，针对CLN，15 mm可能是更好的分界线［30］。在该研究中病人根据复发的CLN大小被分为 <10 mm、10～15 mm和>15 mm三组。相对于其他两组，>15 mm组发生局部浸润（0 vs. 19.4%）、手术并发症发生率（16.7% vs. 2.5%）和生化不完全应答（80.6% vs. 67.9%）的风险显著增高，且完全切除的可能性较小（即R0切除）（51.6% vs. 92.6%）。此外，相比于其他两组，仅>15 mm组是生化不完全应答的独立危险因素。故该研究认为相关指南0.8 cm的推荐阈值可能过于严格。

复发CLN的清扫范围存在一定争议。一项包含210例，平均随访期超过7年的CLN持续或复发再手术的研究显示，在所有病人均接受了标准的双侧CLN清扫后，总体中央区控制率达到98%，<45岁和≥45岁组的10年DSS分别为98.9%和77.9%［28］。在治疗期间仅1例病人出现喉返神经（recurrent laryngeal nerve，RLN）意外损伤，而CLN复发的惟一风险因素是中央区甲状腺癌组织的残留。研究认为双侧的CLN清扫是一种安全有效的方法，可长期控制CLN持续或复发性PTC。Clayman等［12］同样认为，在行中央区淋巴结清扫时，即使是单侧的淋巴结复发也应行包括喉前、气管前在内的双侧CLN的R0或R1切除，以便更安全地识别对侧RLN。而《中国临床肿瘤学会（CSCO）持续/复发及转移性分化型甲状腺癌诊疗指南-2019》（后文简称我国指南）［7］目前推荐“若未发现双侧气管旁病灶者，可仅行患侧中央区的手术（Ⅲ级、2B类）”，以尽量减少双侧RLN损伤的风险。

关于LLN复发的再手术的淋巴结清扫范围，我国指南及相关研究均更倾向于Ⅱ～Ⅳ区的淋巴结组织完整切除。我国指南指出，仅在因术野广泛瘢痕、解剖结构不清无法行整体切除时，才调整清扫范围，且一般也应包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区［7］。最近，McNamara等［31］报道其对PTC的LLN复发后再手术的相关经验，即比较了选择性（Ⅲ、Ⅳ区）颈淋巴结清扫和Ⅱ～Ⅴ区淋巴结组织完整切除的效果。完整切除组颈侧区的区域控制率显著改善（97.7% vs. 89.4%）。Ahmadi等［32］的研究结果也进一步支持了Ⅱ～Ⅴ区完整切除的治疗方案，其研究发现在原发和复发情况下，Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ区转移的发生率均较高（分别为45%、57%和60%）。同样Chéreau等［33］也发现，在选择性颈淋巴结清扫术（Ⅲ、Ⅳ区）后，有71%的病人在Ⅱ区存在局部的疾病持续或复发。同样，一项包含307例病人共429例LLN复发再手术且平均随访7.2年的研究表明，最常见的颈复发区为Ⅲ区和Ⅳ区（分别为33%和33%），并显示在完整切除后10年DSS为91%，且<50岁病人的DSS明显更佳，10年时颈侧区控制率为96%，最终颈侧区域控制率为98%［34］。这些数据证实，LNN复发的再手术范围应包括Ⅱ～Ⅴ区［12］。因此，对于经验丰富的甲状腺外科医生而言，即使是广泛的区域性持续或复发，手术也是一种非常有效的治疗方法。

另外，有研究表明，与复发次数较低的病人相比，有≥3次手术史的病人总生存率、DSS和区域控制率明显较差［34］。虽然再手术可以成功地控制局部复发，但对于≥3次手术的病人，适当进行其他治疗方式可能也是一个理想的选择。

3    RAI在颈淋巴结复发治疗中的作用

各国指南对再手术后RAI治疗的推荐并不明确。美国甲状腺协会（ATA）指南没有对此问题提出建议［9］。法国共识指出，“再手术治疗后，如果仍存在疾病的生化学检查证据，建议至少进行1次额外的131I（100mCi）治疗”，但同时承认为“低质量证据”［13］。意大利共识建议，“对于Tg或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）的快速升高且影像学［超声、CT、MRI、18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）-正电子发射断层成像（PET-CT）］阴性的病人，可考虑使用RAI（100～150 mCi）进行经验性治疗”，但同样无证据显示病人生存率提高［14］。欧洲医学肿瘤学会也提出了类似的RAI经验性治疗建议［15］。

有限的小样本量研究结果显示，再手术后的RAI治疗可能并不能改善病人的预后。一项包含102例颈部再手术病人的近期研究对比了再手术后接受RAI治疗组50例，和未接受RAI治疗组52例病人的预后，结果显示两组预后相似，再手术后的RAI治疗未改善病人临床结局［35］。Yim等［36］的研究也发现RAI并没有任何益处，治疗组反而较未治疗组复发率升高（35% vs. 23%）。同样，Bouvet等［37］研究结果显示，对比治疗组与未治疗组的复发率差异无统计学意义（35% vs. 39%）。Hung等［35］的研究（仅有20例病人）也发现，接受和未接受RAI治疗的病人在再次手术后的疾病进程中差异亦无统计学意义。只有约半数病人在接受RAI治疗后，能达到全身RAI扫描阴性所定义的病情缓解。一项大型研究表明，这些病人的10年生存率可达92%，而没有达到缓解的病人的结果相当差，仅为19%［38］。但同时，Piccardo等［39］发现，RAI治疗虽对再次手术后非刺激性Tg水平<1 μg/L的病人无差异，但明显有益于持续性Tg水平≥1 μg/L的病人。在此亚组中，RAI治疗组38例，其中63%病人无结构性复发、34%病人检测不到Tg、16%的病人死亡；未治疗组14例，其中仅28%病人无结构性复发、仅14%的病人检测不到Tg、而36%的病人死亡。然而，另一项近期的研究认为，尽管颈部再手术后Tg持续升高的病人新发复发的风险很高，但RAI显然不能阻止复发［40］。该研究纳入了再次手术后无明显结构性复发但术后6个月的非刺激Tg≥1 μg/L的55例病人，治疗组25例与未治疗组30例的对比显示其预后没有明显差异。

此外，多次小剂量RAI治疗可能不如单次大剂量的给药有效［35, 41］。对于颈部区域性复发的DTC病人，采用更加个性化的RAI治疗方法是否优于经验性治疗，目前尚不清楚。

4    RFA在颈淋巴结复发治疗中的定位

正常解剖层次的破坏、甲状腺床瘢痕组织形成引起的严重纤维化，可能导致再次手术的难度和并发症发生风险增加［11, 42］ ，同时病人本身强烈的意愿也在手术决策中起重要作用。以上因素可能使得RFA逐渐在部分DTC复发病例中进行尝试，但其治疗效果及相关并发症发生率目前尚不明确。

近期一项来自韩国的研究对比了DTC颈局部复发后RFA治疗组（96例）和再手术组（125例）的预后及并发症情况［43］。结果显示，两组治疗后血清Tg水平差异无统计学意义（P=0.2），RLN损伤的发生率差异无统计学意义（P=0.084），而手术组的总并发症发生率高于RFA组（27% vs. 7%），该研究认为RFA是一种安全有效的替代再手术的方法。而另一项随访>5年的针对复发性PTC行RFA治疗的研究得出了不同的结论，研究显示，虽然治疗后91.3%的肿瘤完全消失，但是，治疗后＜50%的病人血清Tg水平仍持续升高［44］。该作者认为，RFA对局部控制复发淋巴结有一定效果，但对疾病整体控制及其在其他区域的复发作用有限。而另一项来自韩国的研究在并发症方面得出了不同的结论，该研究包含119例共172枚颈中央区复发结节，统计显示RFA治疗后包括声音改变、咳嗽和剧烈疼痛在内的总并发症发生率为22.6%［45］。而一项包含746例良性和129例DTC颈部复发的RFA治疗的回顾性分析也得出了相似的结论，相对于良性结节的RFA治疗，恶性复发结节的RFA治疗导致的主要并发症（包括1个月后恢复的或永久性声音嘶哑、结节破裂伴脓肿形成需要引流、霍纳综合征和副神经损伤）发生率明显升高（P=0.002），而次要并发症发生率差异无统计学意义［46］。无论是在术后即刻还是围手术期，恶性组的总并发症发生率均显著高于良性组。所有3例有永久性声音嘶哑的病人均为恶性组病人，而良性组的746例病人中无一例永久性声音嘶哑。与其结果相似，一项评估RFA治疗复发性DTC安全性的Meta分析显示，总并发症发生率和主要并发症发生率分别为10.98%和6.71%［47］。

病人术后声音改变是由RLN或迷走神经（vagus nerve，VN）的热损伤，或由于出血而压迫神经所致［48-49］。RLN通常位于气管食管沟，从后内侧进入甲状腺。RLN损伤是一种严重的并发症，相对于周围有正常甲状腺组织保护的良性结节而言，裸露于中央区的恶性复发结节更容易发生RLN的损伤，加之严重的纤维化和解剖层次的破坏，RLN在超声引导下常不能很好地显示［50］，故我国《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识（2018版）》［8］将“Ⅵ区的转移淋巴结伴对侧声带功能不正常”定义为RFA治疗的禁忌证。VN位于颈动脉鞘内，通常位于颈总动脉的后外侧，以及颈内静脉的后内侧［48, 51］。然而，VN中有几种类型的变异，这些变异比预期的更常见［51］。前型、中型和后型VN位于甲状腺附近，而区别于开放手术的良好视野，在RFA进行过程中这些解剖变异并不能被识别，导致在消融过程中容易受到热损伤。

故将RFA、经皮注射乙醇、激光或超声消融应用于持续或复发性颈部疾病的治疗，对于既往手术失败的病人可能是合理的，但可能仅限于较小的淋巴结。Clayman等［12］认为只有当进一步的手术干预或由于内科疾病限制导致传统手术治疗不可行时才应予以考虑。

综上所述，对于DTC颈淋巴结持续或复发的治疗，再手术仍是首选的治疗方式，再手术后的RAI治疗可能不会改善病人的临床结局，RFA等治疗应仅限应用于不适合再次手术治疗的病人。

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（2021-06-24收稿）