质子治疗和光子放疗在头颈部肿瘤治疗中的剂量雕刻对比
日前，来自丹麦哥本哈根大学医院肿瘤放疗科的研究人员对头颈部肿瘤治疗中采用质子治疗和光子放疗剂量雕刻技术进行了对比研究，并对计划的鲁棒性及对靶区和危及器官的剂量指标的差异进行了评估。原文发表于《ACTA ONCOLOGICA》杂志。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
在头颈部肿瘤治疗中，平衡治疗效果和毒性反应具有相当大的挑战性。为了改善毒性反应情况，研究人员对预后良好的患者(如HPV阳性的口咽患者)进行降级方案的试验。与此同时，人们对使用放射剂量雕刻以提高有不良风险因素的患者的治疗效果的爬坡治疗方案很感兴趣。这两种方案都旨在优化特定患者风险组的治疗比率，并通过特定的纳入/排除标准或先进的风险模型来识别。
剂量雕刻是指在临床靶区体积内规定不均匀的剂量，以便将剂量逐步增加到假定的局部失效高危区域。与光子放疗相比，质子治疗具有拓宽治疗窗口的潜力，并被认为是一种可进行剂量雕刻的照射方式。研究表明，头颈部肿瘤质子治疗计划在维持与光子放疗相同的靶区剂量的同时，对危及器官(OAR)的照射剂量较低。早期阶段的试验表明，在头颈部肿瘤的治疗中，无论是剂量雕刻还是质子治疗都有良好的治疗效果。
15例头颈部鳞状细胞癌患者参与了该项对比试验。其中，4例患者的牙齿因伪影严重，导致CT图像无法重建。考虑到会存在不准确的阻止本领比(stopping power ratio)，因而将此4例患者排除该项对比研究。剩余的11例患者被纳入到该项质子治疗与光子放疗计划的对比研究。其中，5例为口咽癌，4例为喉部肿瘤，2例为下咽部肿瘤。
处方剂量分别事PTVPET为79.7 Gy/ 34 f(每周进行6个分次治疗)，PTVgross (GTV外扩4 mm)为73.1 Gy，PTV1(CTV1外扩4 mm)为69.7 Gy，PTV3(CTV3外扩4 mm)为52.8 Gy。脊髓和脑干采用4 mm的计划危险体积(PRV)扩展，以确保在发生摆位错误时不超过剂量限制。治疗计划由经验丰富的剂量师进行设计优化，并由头颈肿瘤专家和物理师批准进行治疗。治疗计划采用AAA 11.0.31算法在Eclipse 11中执行，并使用VMAT双弧治疗技术。
质子计划优化采用与光子计划相同剂量限制，但不使用PTVs，而是采用鲁棒优化(3 mm/ 3.5%，总共12项不确定性场景)对CTV执行靶区剂量覆盖的约束(CTV1和CTV3的靶区覆盖率达98%)和对脊髓和脑干的最大剂量限值(替代光子放疗计划中采用的计划危险体积PRV)。鲁棒性优化是Eclipse治疗计划系统中的一个内置选项，也用于最大剂量约束。质子治疗计划是由两个医学物理学家合作制定的(KH和BS)。治疗计划选用Eclipse 13 (Varian Medical Systems, Palo Alto, California)版本计划系统，使用来自马里兰质子治疗中心(Varian ProBeam)的束流参数，采用多场优化的NUPO优化算法和质子卷积迭加(PCS，版本13.7.14)体积剂量算法，并采用点扫描治疗技术。剂量归一化至与光子计划相同的靶区平均剂量的100%。
结 果
光子放疗计划和质子治疗计划的靶区覆盖率均达到了剂量要求(CTV1和CTV3覆盖率达98%)，其中光子放疗计划的靶区平均剂量要高于质子治疗计划(P=0.005, CTV1 & CTV3)。所有的试验患者均没有CTV2。在光子放疗计划中，CTV覆盖的鲁棒性更高。此外，所有靶结构(GTVPET、GTV、CTV1和CTV3)均有平均剂量限制。光子放疗计划和质子治疗计划的平均剂量一般都在区间的高端，但质子治疗计划更接近于所需的平均剂量。然而，这种差异只在CTV1中较为显著。靶区平均剂量在光子放疗计划中更具有鲁棒性。QVH分析表明，计划的靶区剂量在光子放疗计划中更均匀，因此更接近处方剂量(光子Qrms=0.074, 质子Qrms=0.096, p=0.003)。两种计划模式的最大剂量(D1cc)无显著差异，但在光子放疗计划中最大剂量具有更高的鲁棒性(p=0.025)。
相比于光子放疗计划，质子治疗计划对髓质(中位质子Dmax =30.8 Gy vs 光子Dmax=44.0 Gy, p=0.001)、脑干(4.4 Gy vs 33.6 Gy, p=0.001)和下颌骨(70.1 Gy vs 71.2 Gy, p=0.006)的剂量更低。所有非肿瘤组织(Body减去CTV3)的质子治疗计划剂量平均降低3.3 Gy(中位质子Dmean=3.9 Gy vs光子Dmean=7.2 Gy, p=0 .02)。喉、腮腺和下颌腺的剂量没有显著差异。在光子放疗计划中，危及器官剂量的稳健性一般较高，在22个剂量指标中有12个具有统计学差异。每个患者的光子放疗计划和质子治疗计划的正常组织并发症概率(NTCP)差异如下图所示。总的来说，质子治疗计划中吞咽困难的NTCP显著低于光子放疗计划(中位20.1% vs 27.3%, p=0.007)，而口干症的NTCP在两种计划中无显著差异(中位43.3% vs 46.7%, p=0.24)。
光子放疗和质子治疗剂量雕刻计划中出现2级以上口干症和2级以上吞咽困难的正常组织并发症概率(NTCP)的差异(光子放疗NTCP减质子治疗NTCP)。
质子治疗能够减少重要危及器官的照射剂量，从而减少与头颈部肿瘤放射治疗相关的已知毒性反应，如吞咽困难和口干症。如果这些症状持续存在，将会严重影响患者的生活质量。
在当前的研究工作中，研究人员使用了马里兰质子治疗中心的调强质子治疗与多野优化(MFO)技术。MFO已被证明是头颈部肿瘤标准(非剂量雕刻)质子治疗的首选技术。研究人员还应用了基于McGowan等人提出的鲁棒性优化和分析方法。
总体而言，头颈部肿瘤治疗采用质子治疗剂量雕刻技术是可行的，总体上可以减少靶区外照射剂量。与光子放疗剂量雕刻计划相比，质子治疗计划中非肿瘤组织的照射剂量减少了约40%，而光子放疗计划对许多剂量指标具有较高的鲁棒性。值得注意的是，在目前的研究中，光子放疗计划的鲁棒性优势可能被高估了，因为光子放疗计划是用4 mm的PTV外扩优化，而用3 mm的设置误差进行评估的。虽然光子放疗计划的鲁棒性一般较高，但质子治疗计划中许多危及器官和非肿瘤组织的照射剂量要低于光子放疗计划。然而，对于靠近靶区地方的危及器官，如唾液腺，二者的剂量没有显著差异，研究人员认为这是为了获得靶区结构的鲁棒性覆盖所必须进行的权衡。(质子中国 编辑报道)
FLASH治疗对正常组织的保护作用(一)：电子FLASH治疗
FLASH治疗对正常组织的保护作用(二)：首例人体治疗、光子及质子FLASH治疗
质子vs光子对比研究：质子治疗可更好保护儿童脑肿瘤患者的智力
斯坦福大学：接受质子治疗的头颈部鳞癌患者放疗启动延迟的影响因素研究