儿童常见非中枢神经系统肿瘤的质子治疗(一)：肉瘤
原发部位放疗或术后放疗在肿瘤治疗中占有重要地位，但尽管光子放疗技术取得了大幅进展，但鉴于发育中的组织的高度放射敏感性增加了迟发毒性反应(尤其是小于3岁的患者)及第二恶性肿瘤的发生风险，儿童及青少年的放疗仍面临巨大挑战。
质子治疗具有独特的剂量学分布，并且能够更好保护正常组织；早期临床结果也证实了质子治疗相较于光子放疗的剂量学优势。2016年，全球专家在斯德哥尔摩达成儿童质子治疗共识，认为大多数需要接受光子放疗的儿童肿瘤适用于质子治疗。详情请见《全球首个儿童肿瘤质子治疗共识<斯德哥尔摩儿童质子治疗会议共识>要点》。目前，多数常见的儿童中枢神经系统(CNS)肿瘤被公认为质子治疗的适应证，包括颅底肿瘤及视网膜母细胞瘤等；但由于质子治疗的有效性依赖于肿瘤部位，霍奇金淋巴瘤、横纹肌肉瘤及尤文氏肉瘤等非CNS肿瘤的质子治疗尚存在争议。
日前，意大利巴里大学的研究人员回顾了儿童非CNS肿瘤质子治疗的剂量学及临床优势，讨论了目前面临的主要问题，并总结了正在开展的临床试验。原文发表于《Italian Journal of Pediatrics》杂志上。本期与大家分享儿童肉瘤的质子治疗。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
脊索瘤(CH)与软骨肉瘤(CS)在儿童中较为罕见，并且转移风险相对较低。脊索瘤可沿中轴骨骼生长，通常位于颅底或邻近尾骨。软骨肉瘤通常累及盆腔或长骨，颅底部软骨肉瘤较为罕见。手术是一线治疗方式，但由于肿瘤邻近正常组织结构，通常无法实现完全切除。放疗计划也受危及器官耐受性的限制，照射剂量不足可影响患者的长期肿瘤控制情况。目前通常推荐辅助放疗方案，质子治疗是理想的治疗选择，尤其对于颅底脊索瘤及软骨肉瘤。
麻省总医院分析了儿童侵袭颅底的间叶性肿瘤患者(包括脊索瘤及软骨肉瘤)的治疗效果，患者接受质子治疗或质子光子联合放疗。数据显示，颅底术后实施质子治疗具有良好的肿瘤控制率及患者生存率，5年肿瘤局部控制率及总生存率分别为72%和56%。居里研究所质子治疗中心的研究显示，在接受高剂量质子光子联合放疗的患者中，脊索瘤患者的5年总生存率为100%、无进展生存率为100%，软骨肉瘤患者的5年总生存率为81%、无进展生存率为77%，并且患者的迟发毒性反应轻微。
瑞士PSI研究所评估了术后点扫描质子治疗颅外脊索瘤的疗效，3年总生存及无进展生存率分别为84%和77%，并且患者具有较好耐受性。在随后的研究中，该团队评估了点扫描质子治疗联合或不联合质子调强治疗(IMPT)的初步结果。在36个月的随访中，10例患者可良好耐受治疗，3例出现迟发毒性反应(轻至中度)。
瑞士PSI研究所的另一项研究纳入了儿童及成人颅外脊索瘤患者。点扫描质子治疗前伴有大体残留病灶且未经手术稳定(SS)患者的5年局部控制率为100%；接受基于钛的手术稳定以及中轴骨重建患者的5年局部控制率仅为30%。作者认为，即使对于体积大、无法切除的病灶，质子治疗可实现较高的肿瘤局部控制率，尤其对于未经手术稳定的患者。
国际离子治疗联合委员会(PTCOG)儿科委员会、儿童放射肿瘤学协会(PROS)和欧洲离子治疗网络(EPTN)发表的质子治疗儿童肿瘤联合共识指出，由于脊索瘤和软骨肉瘤属于放射抵抗性肿瘤并且需要较高的照射剂量，质子治疗可实现靶区的剂量递增照射，同时降低总体照射剂量。详情请见质子中国往期报道《最新全球质子治疗儿童肿瘤联合共识(二)：肉瘤》。
放疗在儿童肉瘤的多学科治疗中占有重要地位。对于可切除的肉瘤患者，标准治疗方法是手术治疗，对于高危患者还需进行辅助放疗；对于无法切除的患者，通常推荐新辅助放化疗后进行手术治疗及辅助化疗。但邻近危及器官(如肿瘤位于头颈部、脑膜旁或脊柱旁)的剂量限制会影响患者的放疗选择；对于这类患者，质子治疗可通过降低危及器官的照射剂量保持患者的生活质量。
瑞士PSI研究所开展了一项治疗计划研究，比较了脊柱旁肉瘤的IMRT (光子调强放疗)与IMPT计划。结果显示，IMPT计划可降低危及器官的总体剂量，包括心脏、肺、肾脏、胃及肝脏等；并且IMPT可在正常组织剂量限制范围内实现剂量递增(大体肿瘤靶区剂量增至92.9 CGE)。
瑞士PSI研究所还探究了重要部位及无法切除的儿童软组织肉瘤(包括横纹肌肉瘤)点扫描质子治疗的可行性。中位随访时间为18.6个月，肿瘤局部控制率为75%，1年及2年无进展生存率分别为81.8%和71.6%，1年及2年总生存率分别为90.9%及69.3%；最严重的急性毒性反应为3~4级骨髓毒性反应。研究表明，质子治疗儿童软组织肉瘤具有可行性并且患者耐受良好，肿瘤局部控制率与传统光子放疗相似。
横纹肌肉瘤(RMS)是儿童最常见的软组织肉瘤，恶性程度高并且局部侵袭性强，通常位于头颈部及脑膜旁。日内瓦大学医院开展的基于模型的继发肿瘤风险评估显示，质子治疗可潜在降低放疗诱导的第二恶性肿瘤发生风险。
麻省总医院与MD安德森癌症中心发表了第一项横纹肌肉瘤质子治疗与光子放疗剂量学比较的多中心前瞻性II期临床研究，共纳入了54例儿童患者。结果显示，光子放疗的总体剂量是质子治疗的1.8倍，并且质子治疗可更好保护眼眶、头颈部、盆腔及躯干/四肢等重要结构。PSI研究所针对83例儿童横纹肌肉瘤患者的研究显示，笔形束扫描联合化疗可减少迟发毒性反应，5年总生存率为80.6%，无4~5级迟发毒性反应发生，治疗后患者的生活质量较基线水平显著提升。日本的一项多中心研究纳入了55例横纹肌肉瘤患者，1年及2年总生存率分别为91.9%及84.8%，并且患者对于质子治疗的急性毒性反应具有良好耐受性。
放疗及化疗仍是目前脑膜旁横纹肌肉瘤(PRMS)的主要治疗选择。麻省总医院比较了儿童脑膜旁横纹肌肉瘤质子治疗与IMRT计划：两种计划均具有理想的靶区覆盖，但质子治疗计划的剂量适形性更高，能够更好保护大多数危及器官。麻省总医院的另一项研究显示，质子治疗具有与光子放疗相似的肿瘤局部控制率及总生存率。PSI研究所纳入了39例接受质子治疗联合化疗的儿童脑膜旁横纹肌肉瘤患者，中位随访时间为41个月，5年总生存率为73%，3例(8%)患者出现3级毒性反应(耳部/眼部)。
生殖泌尿系统横纹肌肉瘤的治愈率可达70%~80%，但迟发毒性反应发生率同样较高。哈佛大学的研究显示，质子治疗与IMRT计划具有相似的靶区剂量学分布，但质子治疗可显著降低危及器官的平均剂量(膀胱、睾丸、股骨头、生长板及骨盆)，可潜在减少迟发毒性反应。MD安德森癌症中心比较了3例儿童肉瘤患者(包括盆腔肉瘤) 3D-CRT(3D适形放疗)、电子放疗、IMRT及质子治疗计划的剂量分布及剂量—体积直方图(DVH)。结果显示，质子治疗可避免卵巢受到照射，并且可降低骨盆及椎体的照射剂量。鉴于上述优势，质子治疗在保护生殖、内分泌功能及身体生长方面具有潜在临床获益。
儿童眼眶横纹肌肉瘤患者通常需接受放化疗联合治疗，但光子放疗的迟发毒性反应对面部功能和容貌均具有潜在影响。麻省总医院的研究表明，尽管肿瘤体积和部位影响了对危及器官的保护作用，但相较于3D-CRT，质子治疗仍在靶区覆盖及危及器官照射剂量方面具有优势，包括大脑、垂体、下丘脑、颞叶及同侧/对侧眼眶结构等；局部及远端肿瘤控制率与既往研究结果相似。
尤文氏肉瘤是一种罕见的恶性骨和/或软组织小蓝圆细胞肿瘤，通常发生于不易切除的部位，对放疗敏感。意大利特伦托质子治疗中心的Barbara Rombi教授认为，放疗一般用于术后患者(靠近病灶或切缘阳性的患者，以及对新辅助化疗临床反应差或起效慢的患者)、无法手术切除肿瘤的患者或术后复发风险较高的儿童患者。然而，由于正常组织会受到射线照射，传统放疗会产生毒性反应，质子治疗可有效减少放疗相关的毒性反应。
Rombi教授分析了30例接受质子治疗儿童患者的临床结果和治疗耐受性，显示质子治疗与光子放疗具有相似的肿瘤控制率。尽管目前质子治疗的应用仍受限于重要的临床数据支持，但明确的是，质子治疗的主要优势是减少正常组织的照射剂量以及迟发毒性反应的发生。