膜性肾病伴静脉血栓栓塞症患者1例报道@MedSci
病史摘要
患者，男性，31岁，因“浮肿、蛋白尿5月余，胸闷、胸痛伴咯血10天”于2010年3月23日第3次入院。患者病史可分3个阶段。
第一阶段
2009年10月初-2009年11月16日
2009年10月初，患者于上呼吸道感染后出现眼睑和双下肢浮肿。10月19日首次住我院，体重73.4 kg，尿蛋白定量16.72 g/24h，无镜下血尿，白蛋白（ALB）18.2 g/L，高脂血症，无肾功能损害、电解质紊乱和贫血。
双肾超声：左肾102 mm×44 mm×51 mm，右肾97 mm×42 mm×48mm，皮质厚度不清，余正常。肾活检示免疫荧光：IgG 、IgA ，弥漫分布，呈颗粒状沉积于血管袢， 补体（C）3 、C4 、C1q ，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢。
光镜见肾小球膜性病变，电镜下肾小球除基底膜上电子致密物外，内皮下、系膜区及系膜旁区较多中高密度电子致密物，提示继发性膜性病变，但自身抗体（ANA、A-dsDNA、SSA/SSB、AECA）阴性，未明确继发因素，予低分子量肝素钠（LMWH，5000 U，1次/隔日）、雷公藤多苷（TW，60 mg/d）及降脂治疗。
第二阶段
2009年11月17日-2010年3月10日
11月17日复诊肾病综合征未缓解，全身高度浮肿，尿量（300~500）ml/d，利尿剂效果不佳，血清肌酐（SCr）升至1.78 mg/dl，胸片示“右侧中大量胸腔积液”（图1A）。
当晚患者突发右侧胸痛、右侧腹痛，压痛和反跳痛明显，无发热、咳嗽、咳痰和咯血，于11月19日第二次住院，体重74.8 kg，心率 110 次/分，检查示超大量蛋白尿和严重低白蛋白血症，近端小管功能损害明显，尿糖和尿氨基酸阳性，D－二聚体0.4 mg/L（正常值为0.3 mg/L），胸水为漏出液。行右侧颈内静脉置管并连续肾脏替代疗法（CRRT，枸橼酸 LMWH体外抗凝），辅以抗凝（LMWH 5000 单位/日＋华法林2.5 mg/d）和降脂治疗，浮肿消退，腹痛和胸痛好转，胸水减少（图1B），尿量增至1300 ml/d，体重下降15.3 kg，国际标准化比率（INR）1.66，出院时服用泼尼松30 mg/d TW 90 mg/d，华法林2.5 mg/d，嘱根据INR调整华法林剂量。
2010年1月12日复查浮肿消退，尿蛋白5.84 g/24h，尿糖 ；Alb 27 g/L，肾功能正常，血脂下降，将TW减至60 mg/d，泼尼松剂量逐渐减至15 mg/d，但患者未按要求复查INR，并自行停用华法林。
第三阶段
2010年3月11日-2010年3月23日
3月12日患者突感右侧胸闷、胸痛，咳嗽，痰中带鲜红色血块，无脓痰和发热，持续2日后痰血逐渐减少，仍间断痰中带血丝，体温正常，患者未予重视。3月17日复诊时胸痛缓解，CT示右肺中下叶病灶（图1C），3月23日第三次入院。体重较前次出院时增加0.7 kg。一般情况欠佳。
检查
体格检查
体温36.5℃，脉搏 75次/分，呼吸频率 20 次/分，血压 120/80 mmHg，脉搏氧饱和度98%~100%，身高 165 cm，体重 69.2 kg，库欣貌。颈内静脉无怒张，右下肺呼吸音消失，左侧呼吸音正常，无干湿音，肝颈静脉回流征阴性，双下肢轻度对称性浮肿，周径均为35 cm。
实验室检查
尿液 尿蛋白（5.29～9.44）g/24h，C3 13.2 mg/L，α2巨球蛋白12.89 mg/L，尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）/肌酐比值为98.7 U/g·Cr，视黄醛结合蛋白13.15 mg/L。尿氨基酸212.65 mg/24h。尿糖 ~ 。
血液 血红蛋白（Hb）13.4 g/dl，白细胞（WBC）13600/mm3，血小板（Plt）48.8万/mm3。Alb 14.7 g/L，球蛋白18.1 g/L；胱抑素C（CysC） 1.19 mg/L，尿素氮（BUN）15.3 mg/dl，SCr0.92 mg/dl，尿酸（UA）251 μmol/L；胆固醇8.9 mmol/L，甘油三酯2.53 mmol/L。肌钙蛋白T（-）。
凝血功能 凝血酶原时间（PT）10.9 s，活化部分凝血活酶时间（APTT） 38.5 s，INR0.95，纤维蛋白原（Fbg）451 mg/dl，D－二聚体1.1 mg/L，纤维蛋白降解产物（FDP） <5 μg/ml。抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）9.9 mg/dl。
内皮损伤标志物 循环内皮细胞25 个/毫升（正常值<20个/毫升），血管性血友病因子216.51%。
辅助检查 B超示左肾103 mm×44 mm×51 mm，右肾99 mm×36 mm×49 mm，较先前肾脏体积无明显变化。CT血管造影（CTA）示急性肺栓塞（PE）伴左肾、下腔静脉血栓形成（图2）。
诊断分析
诊断与鉴别诊断
本例系青年男性肾病综合征患者，肾活检明确诊断为肾小球膜性病变，经积极搜索未查及继发因素，故诊断为特发性膜性肾病，经前一阶段多种免疫抑制剂治疗，肾病持续未缓解，仍有超大量蛋白尿，严重低白蛋白血症，高脂血症以及血液高凝状态。第二次因腹痛和胸痛起病，主要接受抗凝治疗而好转出院。第三次入院则以“胸闷、胸痛、咯血”三联症为主要临床表现。
第三次入院初本例患者主要围绕此三联症，做以下鉴别诊断。
其一，患者无发热、无咳嗽和咳痰，听诊无干湿音，CT未见肺大叶为单位炎症阴影，与肺部感染临床表象不符。其次，患者既往无肺结核和支气管扩张症等基础肺部疾患史，且肺部CT未见典型病灶，故可排除。最后，患者亦无高血压、肺心病、风湿性心脏病二尖瓣狭窄等基础疾病，心脏瓣膜听诊正常，肺门周围无水肿，故亦可排除急性左心衰合并肺水肿。
诊断思维
回顾本例患者临床表现和病史特点，患者首次入院肾活检明确诊断后，治疗首选低分子量肝素抗凝，但因考虑肾穿术后出血可能，仅给予低分子量肝素钠5000 U，隔日1次皮下注射，肾活检1周后，若继续使用此法抗凝，则显得剂量不足。第二次因突发右侧胸痛和腹痛入院，肾病综合征仍未缓解，胸片提示右侧大量胸水，但D-二聚体0.4 mg/L，尽管未证实PE，但仍高度疑似血栓存在，故采用假定血栓存在的抗凝方法治疗。经CRRT（枸橼酸 低分子量肝素抗凝）稳定内环境以及抗凝（低分子量肝素钠 华法林）、降脂等治疗后，胸水消失，出院后继续嘱其口服华法林2.5 mg/d抗凝治疗。两月后患者自行停用华法林，此时肾病尚未缓解，贸然停止抗凝是导致静脉血栓形成重要因素之一。
第三次住院则以“胸闷、胸痛、咯血”典型三联症起病，Hb和PLT升高，D-二聚体升高，且基础病变为膜性肾病，静脉血栓发生率最高，因此临床上首先考虑急性PE，但查血压正常，心率稳定，无右心功能衰竭体征，仅听诊右下肺呼吸音消失，无干湿音，故诊断为低危型PE。
治疗经过及转归
入院后诊断明确，立即给予抗凝、下腔静脉滤器置入及溶栓治疗（图3）。
4月1日左肾静脉超声未见血栓，停止溶栓。4月2日再行CTA发现左肾和下腔静脉血栓溶解，肺动脉血栓消失。
溶栓过程出现的以下并发症：①过敏反应，溶栓前尽管已预先静推地塞米松5 mg，但在静滴链激酶15分钟后出现脉氧下降，胸闷，脸面潮红，给予异丙嗪肌注后好转；② 出血，右侧股静脉溶栓置管处持续渗血，给予缝合固定导管口和局部加压包扎，皮下渗血、淤斑逐渐扩大。静脉留置针渗血，针眼渗血和淤斑明显，但无血尿和便血。血小板和血色素亦有轻度下降（图4）。在溶栓和抗凝治疗同时，继续给予泼尼松15 mg 雷公藤多苷（TW）60 mg/d，辅以降脂、优质低蛋白饮食 复方α-酮酸，限水、限盐、通便及绝对卧床等对症治疗。
经CTA证实血栓溶解，INR调整至2.0后带下腔静脉滤器出院，嘱其持续口服华法林（2.5 mg/d）抗凝，半月后停用TW，改他克莫司（FK506，4 mg/d） 泼尼松20 mg/d。2个月后复查尿蛋白 0.66 g/24h，无镜下血尿，血浆白蛋白升至36.3 g/L，肝、肾功能正常，血脂下降，INR 0.97（华法林加量至5 mg/d）。建议回收静脉滤器。
最后诊断
该例患者的最终诊断如下。
1. 特发性膜性肾病
2. 静脉血栓栓塞症
左肾和下腔静脉血栓形成
急性肺血栓栓塞症（低危型）
3.下腔静脉可回收滤器置入术后
诊疗体会
如何早期诊断血栓栓塞
相比于血栓预防，血栓的后续治疗则更为复杂和棘手。血栓一旦形成，就成为游走在身体中“不定时炸弹”，一旦随血流到达身体某个部位并停留下来，势必堵塞血流，造成严重后果。深静脉血栓形成不但可导致下肢肿胀和功能障碍，而且可导致致死性PE，二者合称静脉血栓栓塞。
PE并非少见疾病，在美国死亡率仅次于恶性肿瘤和心肌梗死。美国PE年发生率为1‰，住院患者为4‰，每年死于急性PE的患者约30万例，多数通过尸检确诊。
PE一般发生于DVT形成后的3～7日内，10%患者在发生1小时内可出现致命危险，多数患者未能被及时诊断。如未及时诊断和有效治疗，患者死亡率高达35％，是血栓致死的主要原因之一。
血栓栓塞早期诊断最终决定患者临床预后。PE早期诊断不能仅依靠于患者临床症状、体征，因为临床表现非特异性，仅为诊断增加佐证。
大量循证医学研究证明PE诊断不仅依靠临床表现和体征，还需要结合D-二聚体试验进行风险评估才能确诊。低、中危患者在D二聚体试验阴性时，出现DVT或PE可能性很低；而对于高危患者，则应直接进行影像学检查而不是D二聚体试验，因为酶联免疫吸附试验（ELISA）检测D二聚体试验敏感性>95%，特异性仅40%。
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D二聚体试验阴性（<0.5 mg/L）的意义较大，对中度或低危风险患者，阴性结果可排除急性PE；而D二聚体试验阳性（>0.5 mg/L）的价值较低，缺乏特异性，感染、肿瘤、外伤及炎症状态下也可呈阳性；目前临床上推荐的PE风险评估包括加拿大评分（Wells评分）和日内瓦评分。其实诊断工具并不重要，关键是要个体化评估患者是否存在PE，才能早期诊断血栓栓塞。
本例患者第二次入院因突发右侧胸痛和腹痛，肾病综合征仍未缓解，胸片提示右侧大量胸水，但D-二聚体为0.4 mg/L（阴性）。由于PE临床表现非特异性，胸片有大量胸水，D－二聚体尽管有较高敏感性，其阴性可以排除血栓形成，但由于临床上仍有血栓形成的高危因素，不能除外小栓子栓塞的可能，故选择抗凝治疗。
最后经连续肾脏替代治疗（CRRT，枸橼酸 低分子量肝素抗凝）稳定内环境以及抗凝（低分子量肝素钠 华法林）、降脂等治疗后，胸水消失。为防止再度血栓形成和复发，出院时嘱患者长期口服华法林抗凝，并且根据INR调整华法林治疗剂量。
局部溶栓时机和注意事项
肾病综合征是临床常见病之一，由于其常并发血栓形成，故可能严重影响患者预后，。最常见并发血栓部位是肾静脉，其发病率为5%~62% 。在继发肾静脉血栓后，临床常规治疗不易使病情缓解。传统治疗包括抗凝及溶栓治疗，由于静脉溶栓局部药物浓度低，大剂量溶栓又易有出血倾向，故临床上应谨慎使用。
为了减少肾静脉血栓引起的肾损害并获得更好溶栓效果，尽早采取有效溶栓方法是治疗血栓的关键。本例患者采用经左肾静脉溶栓导管持续泵入链激酶，以提高肾组织、肾毛细血管及肾静脉药物浓度，争取在最短时间内，用最有效方法将血栓溶解。尽管伴有过敏和导管周围渗血并发症，但溶栓效果甚好。总体来讲，经肾静脉导管局部溶栓治疗既安全、又有效，不良反应较少。
尽管肾静脉导管溶栓是安全有效治疗方法，但也应预防其并发症发生。最重要的是防止出血和导管脱落或阻塞。预防出血的措施，一方面要及时监测凝血功能情况，另一方面应注意抗凝和溶栓药物剂量，由于肾静脉血栓可以是急性，亦可以是慢性，对急性血栓患者倾向于使用大剂量抗凝和溶栓药物，而对慢性血栓患者倾向于使用小剂量药物治疗。
本例患者尽管接受链激酶溶栓剂量25万单位（0.5小时内静脉泵入），维持剂量为10万单位/小时持续66 小时，结果并未出现严重出血情况。但在溶栓期间须防止导管脱落及阻塞，同时注意观察导管周围渗血情况，给予局部缝合固定导管和胶布固定，未出现导管脱出和大出血表现。
■ 小结
本例膜性肾病患者因肾病综合征持续不缓解、预防性抗凝治疗欠规范而并发PE，尽管后续溶栓药物和抗凝治疗获得成功救治，但增加了患者痛苦和医疗费用，也给临床医生带来了沉痛的教训。持续不缓解的膜性肾病，是血栓栓塞的高危人群，其抗凝治疗必须规范化；在使用华法林抗凝时，应该监测INR并调整剂量。正确把握静脉滤器和局部溶栓是治疗成功的关键。
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