【全合成】Mohri 《OPR&D》KF31327实用合成
引言
本文的第一作者为Kenji Fujino
通讯作者为Shin-ichiro Mohri
KF31327是一个PDE V抑制剂，可以有效地治疗cardiovascular疾病，作者开发了一条新的合成路线，实现了该化合物的工艺合成优化，由药物合成路线总收率9%提高到新路线为41%
为了进一步研究和临床试验，需要提供大量的KF31327。但是，原始的药物发现合成路线，存在很多缺点，不利于该化合物的放大合成。因此，急需开发一条新的、有效的合成路线。为此，作者开发并报道了可以公斤级合成KF31327的合成方法
KF31327结构上，含有一个咪唑硫代酮并喹唑啉，在C8位连接有苄胺片段。该化合物的药物合成路线为：
该路线用于进行化合物构效关系研究，最终导致了KF31327的发现。
为了实现大规模制备，需要解决的问题有:
1）将酯和氰基进行还原，使用到容易导致起火的试剂——LiAlH4，在大规模合成时候，需要避免
2）在构建quinazolone结构时，需要很高的温度——175 oC
3）芳基进行硝化时候，产率和选择性都很差
4）使用了大量的三氯氧磷（POCl3），一方面导致后处理困难，另一方面造成环境污染
5）反应中还使用了极其易燃试剂——二硫化碳（CS2）
为了解决上述问题，易于进行大规模工业生产，作者对目标化合物重新进行合成解析：
作者选择喹唑啉二酮15为起始物料，用于喹唑啉结构的合成。已有报道化合物15进行硝化，可以高收率、优秀区域选择性地制备期望的C6硝基化合物。进一步，使用POCl3可以高收率获得2,4-二氯喹唑啉衍生物；并且，C4位较C2位活性高。
随后，C4位氯被苄胺衍生物进行取代后，可以转化为中间体13
中间体13在Pd催化条件下，与氢气进行反应，可以将硝基还原为胺，同时脱去C2位氯，转化为关键前体12
最后，可以使用异氰酸酯、1,1-硫代羰基二咪唑或乙基黄原酸钾等试剂替代CS2，将化合物12转化为目标化合物KF31327
合成探索
苄胺衍生物5的制备
一开始，2-氟苯腈2和哌啶甲酸乙酯3在DMSO中，氢氧化钙存在下，进行芳香亲核取代反应，制备中间体4。结果发现，氢氧化钙会水解掉产物4的酯基。随后，经过探索，发现使用碳酸钙替代氢氧化钙，也可以进行该反应，并且不会对化合物4产生水解作用。反应后，只需要经过过滤除去不溶解的氟化钙，在甲醇中进行重结晶，即可以83%收率获得亲核加成物4
LiAlH4虽然还原能力强，但是存在很多缺点：对水汽敏感，可燃烧，腐蚀的，在后处理过程与水反应剧烈
为了避免使用LiAlH4，作者研究了可能的还原试剂：LiBH4、NaBH4-ZnCl2。使用LiBH4时，氰基难以完全还原。NaBH4-ZnCl2可以促使该还原过程快速进行，并且该体系很容易进行大规模应用，价格便宜。使用该方法，经过重结晶后，以81%收率制备得到苄胺衍生物5
喹唑啉二酮17的制备
采用已报道程序，使用发烟硝酸和浓硫酸处理15，C6硝化和C8硝化产物比例为10:1。进一步优化，使用60%硝酸替代发烟硝酸，C6:C8硝化产物比例进一步提高，为20:1。
随后，化合物16在DMSO中加热至80 oC，滴加3当量70%的乙胺水溶液，即可在C7位进行乙胺取代，收率86%
氯化优化
为了对化合物17进行氯化，制备二氯代化合物14，作者尝试了包括三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷等氯化试剂，结果发现仅三氯氧磷可以获得所需氯化物14。
最初，无溶剂条件，使用8当量三氯氧磷、1当量二异丙基乙胺，可以获得53%的14。接下来，致力于提高该氯化反应的收率，同时降低三氯氧磷用量。
以二氯乙烷为溶剂，对反应进行了详细研究：
首先，研究碱的用量对反应的影响。结果发现，二异丙基乙胺的用量对反应转化率有明显的影响。碱量太少，则反应难以进行；合适的碱用量，可以获得最佳收率；此外，当碱过量时，对反应转化率具有明显的抑制作用。
因此，最终选择2.1当量碱为宜。
获得了碱最佳用量后，作者进一步对该反应温度条件进行探索：
低温下进行反应，随着反应时间延长，期望氯化产物产率先提高后下降，同时观测到一个副产物也随着时间进行变化（反应短时间内产率高，随着时间延长逐步下降）。
随后，在60 oC进行反应，需要反应3小时，原料完全转化，产率88%，并且含1%副产物；当反应在80 oC进行反应时，反应1小时，原料即可完全转化，收率88%，副产物2%，随后进一步延长反应时间，收率不变，副产物含量将至1%。
经过分析，推测副产物可能为：
经过上述研究后，进一步优化该反应：
最终，使用5当量三氯氧磷，2.2当量二异丙基乙胺，在甲苯溶剂中，底物浓度为0.7 mol/L，80 oC反应两小时，期望的氯化物14收率可到97%
喹唑啉衍生物21的制备
获得关键的苄胺衍生物5和二氯喹唑啉14后，进一步研究喹唑啉衍生物21的合成：
化合物14和苄胺5在三乙胺作用下，也优异的C4选择性进行亲核加成，经过DMF水溶液中重结晶，除去副产物和三乙胺盐酸盐，从喹唑啉二酮17计算收率达到84%
随后，使用Pd/C，甲酸钠存在，在DMF水溶液中，对硝基进行还原，顺利获得还原并且脱氯的产物，该产物经过浓盐酸乙醇水溶液处理后，以双盐酸盐形式分离，分离收率为79%
合成KF31327
经过广泛的研究，作者选择苯基硫代异腈酸酯（PhNCS）替代极度易燃的二硫化碳（CS2）。并使用游离的碱12进行探索：
PhNCS与碱12反应后，经过不稳定的硫脲衍生物22，将会生成咪唑硫代酮23和经历路径B生成24
一开始研究，发现反应中加入乙酸有促进作用。后来，往加热的反应体系中低价PhNCS，发现无需乙酸，该反应也可以顺利进行。
研究发现，在醇类溶剂中进行该反应，可以有效地抑制副产物24的生成。异丙醇对底物溶解度差，反应效果很差。更换为1-丙醇后，可以获得优秀的结果。将PhNCS滴加到体系，维持该化合物在体系中低浓度，可以获得最好结果。副产物24将至1%，期望产物23收率提高至97%
目标化合物KF31327的制备
双盐酸盐21采用游离碱12的反应条件，在3.5当量二异丙基乙胺中进行反应，DMF水溶液中重结晶，以93%收率获得游离碱23。随后，浓盐酸乙醇水溶液鬃处理，生成相应的双盐酸盐，即KF31327，收率89%，纯度达到99.9%。
结论
作者经过深入研究，开发了一条大量制备KF31327的合成路线，总收率提高到41%