巨噬细胞告诉你：Omega-3为什么可以消炎？
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Omega-3脂肪酸（从鱼中摄入）长期被认为是对我们的健康有益的。许多饮食研究表明，高摄入量与各种疾病的风险降低有关。临床试验也显示了服用Omega-3补充剂对患者有益的抗炎作用。尽管如此，我们仍然不完全了解Omega-3脂肪酸如何影响我们的身体（组织和细胞水平），以及其对不同个体的差异性。
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撰写｜Haoran PHD 编审｜Xinyin PHD, RD
设计｜Fay
文章纲要
炎症
巨噬细胞
自噬
Omega-3与自噬是否相关？
炎症
虽然炎症反应对于抵抗感染非常重要，但是，在下面几种情况下，炎症反应则是有害的：
炎症反应被过度激活
无细菌和病毒入侵（如无菌性炎症）
自身免疫性疾病
器官移植
巨噬细胞（Macrophage）
巨噬细胞是存在于所有组织和器官中的免疫细胞，在协调身体炎症反应和监测我们组织中发生的一切方面发挥着关键作用。通过表面上的各种传感器或受体，巨噬细胞将其获得的信息转化为控制炎症反应的各种激素样信号物质的分泌。巨噬细胞刺激炎症反应的能力取决于巨噬细胞内的过程。
自噬（Autophagy）
自噬是巨噬细胞内必需的的过程之一。自噬（意为“自食”或“自己吃自己”）是降解细胞内功能失调或不必要的蛋白质和其他成分的关键过程。在过去的一年中，我们已经了解了这个过程的重要性，因为2016年诺贝尔生理学或医学奖获得者就是发现了控制自噬的关键基因的Yoshinori Ohsumi教授！!（点击阅读 🔗《用饮食提高细胞自噬——延缓衰老的钥匙🔑》）自噬在所有细胞中不断发生，如果细胞饿死或受伤，则会增加自噬。
Omega-3与自噬是否相关？
来自于The Norwegian University of Science and Technology（挪威科技大学）的Geir Bjørkøy教授提出这样一个大胆的假设：Omega-3脂肪酸可以通过提高巨噬细胞的自噬过程来抑制炎症反应。如果是这样的话，那么这种效应可能会改变巨噬细胞的信号转导，从而抑制炎症反应的激活。
那么这种假设对不对呢？
答案是：Yes！
2017年8月18日，Geir Bjørkøy课题组在国际知名杂志《Autophagy》上发文，以DHA为研究对象，从机理上详细阐述了Omega-3与自噬之间的关联，主要亮点研究概括如下：
自噬增加和Nrf2活化
通过研究从小鼠和人类分离的巨噬细胞发现，Omega-3脂肪酸激活了自噬过程（由名为p62的蛋白来介导），从而进一步活化了一个重要的环境应激转录因子—Nrf2（机理为：p62解除了Keap1对于Nrf2的抑制作用）。这些过程均体现了，Omega-3增加了机体的应激能力，快速对炎症做出相应。
I型干扰素反应降低
藉由自噬过程和Nrf2的活化，Omega-3脂肪酸抑制了巨噬细胞内的许多炎症机制，尤其是减少了I型干扰素反应（Type I Interferon）。I型干扰素反应的主要结果之一就是分泌多种细胞因子，而在向巨噬细胞中加入Omega-3之后，其中一个因子名为CXCL-10是所有细胞因子中降低最显著的。
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Nrf2：一种对氧化还原反应敏感的转录因子，活化的Nrf2可激活许多代谢解毒酶与抗氧化蛋白，在抑制癌化与抗氧化等细胞防御保护中发挥重要的作用。
Ⅰ型干扰素：具有抑制病毒复制、抗寄生虫、抑制多种细胞增殖、刺激免疫细胞的杀伤活性、参与免疫调节、抗肿瘤等作用。
蛋白酶体（Proteasomes）：是一种巨型筒状蛋白质复合物，主要作用是通过打断肽键来实现降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质。
CXCL-10的临床意义
研究人员检测了一个临床研究中的心脏移植患者的血液样本，发现Omega-3补充剂改善了其临床状态。同时，也发现CXCL-10水平的降低。这表明，CXCL10可能可以作为Omega-3脂肪酸补充剂的慢性炎症生物标志物（即根据CXCL-10来判断是否该用Omega-3脂肪酸以及跟踪临床状态）。
Omega-3的潜在消炎机理
如上图所示，在无DHA时，Nrf2会与Keap1结合，从而进一步为蛋白酶体所降解，这样一来，Nrf2就无法对各类压力做出相应的反应了。而当DHA存在时，一方面，DHA可以促进p62形成p62-bodies（一种聚合物的形式），它的形成预示着细胞内自噬过程的激活；另一方面，p62-bodies会与Keap1结合，从而解除Keap1对Nrf2的抑制作用，这样一来，Nrf2即可发挥其功能，激发氧化应激反应来面对压力。对于炎症来说，Nrf2的活化可以抑制I型干扰素的响应，减少炎症趋化因子的合成，尤以本研究发现的CXCL10最为显著.
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Omega-3可以激活自噬过程，从而快速活化应激因子Nrf2，让机体对炎症做出响应，抑制炎症反应。其中，对I型干扰素反应的抑制最为显著，尤以CXCL-10这个细胞因子的水平降低最多。
在临床上，对炎症患者使用Omega-3脂肪酸补充剂时，CXCL-10可能是一个较好的生物标志物，用于判断和跟踪体内的炎症。
Omega-3脂肪酸的益处多多，可是这些益处的根源仍然存有诸多未知，后续的机理研究并结合临床相信会有更多的突破和惊喜。
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参考文献
[1] Mildenberger J, Johansson I, Sergin I, Kjøbli E, Damås JK, Razani B, Flo TH, Bjørkøy G. N-3 PUFAs induce inflammatory tolerance by formation of KEAP1-containing SQSTM1/p62-bodies and activation of NFE2L2. Autophagy. 2017 Aug 18:0. doi:10.1080/15548627.2017.1345411.