Nat Commun : 这种蛋白与极早期阿尔茨海默病的更好预后相关

阿尔茨海默病（AD）神经病理学改变的生物标记物可以指示早期认知异常人群是否有认知能力下降和患病的风险。寻找AD病例进程的生物标记物，可能为大脑对其病理易感性或耐药性提供关键信息。

许多研究发现神经炎症与阿尔茨海默病的进程有关，但是利用脑脊液检测炎症蛋白会受到其作用路径重叠和炎症因子之间串扰的限制。来自埃默里大学医学院的研究团队测量了15种与小胶质细胞和T细胞功能相关的脑脊液蛋白，并在382名受试者检测了其在诊断疾病类型中的可重复性和准确性。

脑脊液中炎症蛋白受促炎和抗炎过程的共同调节，因此其水平不能简单的认为随AD病理变化而改变。理想的脑脊液生物标记物应具有高准确度和中等精度的。为此，埃默里大学医学院神经病学与神经退行性疾病学系的J.ChristinaHowell团队分析了参与小胶质细胞和T细胞介导过程的15种脑脊液（CSF）炎症蛋白水平，使用主成分分析（PCA）确定了诊断疾病类型中一致的蛋白质家族，并发现sTNFR1和sTREM2相关蛋白与轻度认知障碍（MCI）的预后相关，并且具有诊断特异性。该成果于2021年6月发表在Nature Communications上。

关键结果

01

脑脊液中炎症蛋白分类

根据AD神经影像学鉴定（ADNI）的参与者数据显示，通过临床诊断和预测AD神经病理学改变（ADNC）状态（t-Tau/Aβ42比率）确定功能相关的脑脊液炎症蛋白之间的潜在相关性。

作者使用PCA分析对15种蛋白质进行降维，在正常认知（NC）组、轻度认知障碍（MCI）组和AD组中独立进行，在每个诊断类别中发现了六种高度可重复性的主成分（PC）：AD主要蛋白、sTNFR1（包括sTNFR2、sVCAM1、sICAM1、TGFβ1）、sTREM2、IL-6/IL-10、TGFβ（TGFβ2、TGFβ1）和IL-7/TNF-α，这些高度可重复的分组为脑脊液炎症生物标记物家族或聚类提供了强有力的经验证据。

表1AD和炎症蛋白的PCA分析

02

脑脊液中AD标志物和促炎因子改变均与MCI患者认知能力下降有关

基于炎症蛋白成分相互之间的正交性以及核心AD生物标记物成分，作者测试了成分是否和纵向认知和功能下降率相关。从MCI参与者开始研究，考虑基线特征（年龄、性别、种族、APOE基因型）进行线性混合建模（LMM），与CSF蛋白家族PC评分中两项下降的指标配对，发现AD标志物和促炎症因子改变均与MCI患者认知能力下降有关，结果也支持sTNFR1可以作为预测ADNC引起的轻度认知障碍的预后生物标志物评价标准。

图1认知正常组两类蛋白（AD、白介素类）得分与认知障碍的关系

03

脑脊液sTNFR1作为MCI预后生物标志物的验证

在实验研究和临床设置中，单个蛋白质水平比蛋白质家族更容易转化为生物标记物，作者还研究了MCI最高预后生物标志物得分与其组成蛋白之间的关系。

作者使用sTNFR1、sTNFR2和sVCAM1水平的线性组合得出了回归预测sTNFR1分数。以p-Tau181水平为目标时，该预测得分将MCI参与者分为转化率不同组的表现优于单独sTNFR1水平（图2a）。

然后，将p-Tau181和回归预测的sTNFR1评分的阈值应用于招募的49名MCI参与者中，与ADNI中的MCI参与者相比，这些MCI参与者CSFt-Tau、p-Tau和sTNFR1水平也低于相同诊断的ADNI参与者。与高p-Tau181水平和低预测TNFR1评分的患者相比，高sTNFR1评分或低p-tau181水平均降低了转化为痴呆症的可能性（图2b）。

图2 ADNI和MCI组中的轻度认知障碍转换

展望与讨论

神经病理学和遗传学研究已经指出AD中炎症的作用，但神经炎症可能触发神经保护过程和促生存因子的分泌。作者发现，在两个组别中，由sTNFR1、sTNFR2和SVCAM1（不包括sTREM2）组成的PCA高评分与预测ADNC的MCI参与者的转化风险减半相关，这与预测性生物标记物的目标一致。

在足够大的数据样本中，升高的CSFsTREM2可通过与TNFR1相关蛋白的水平来提供对于MCI的预测信息。测得的脑脊液蛋白水平受生物学过程和技术因素的影响，因此完全根据蛋白水平与认知变化率的相关性去推进sTNFR1或sTREM2升高疗法，这一方法是不成熟的。

这些预测性生物标记物（ADMCI期的sTNFR1/sTNFR2/sVCAM-1，AD痴呆期的sTREM2）的阶段特异性也需要进一步研究，去探索它们与神经退行性变总体蛋白质组的关系。由于这些蛋白质的假定来源细胞是小胶质细胞，所以可以根据局部环境的变化来显示不同的功能表型。

在AD不同阶段，较低的sTNFR1和sTREM2可能是导致预后效果较差的原因，这可能是由于开始形成小胶质细胞时产生了时间空间上的功能障碍。

该研究存在一些局限性，比如

（1）ADNI参与者的选择偏颇；

（2）MCI参与者样本量较小；

（3）与MRI指示的脑萎缩或脑缺血测量不相关性；

（4）在纵向分析中没有足够的数据去检查种族对生物标记物预后的影响。

总体而言，作者发现脑脊液中sTNFR1相关蛋白（sTNFR1、sTNFR2、sVCAM1）水平的升高与MCI患者认知功能下降的减慢相关。作者的研究开发了一个可重复的方案，去分析脑脊液中炎症蛋白作为神经退行性变的生物标记物的作用。

炎症反应的蛋白水平改变可能反映了AD疾病病理进程中连续的小胶质细胞表型演变，如果要证实这一点，对AD早期患者进行尸检或PET分析是很有必要的，sTNFR1、sTNFR2和sVCAM-1水平分析具有高准确性和精度，这些生物标记物可以很容易地引入现有的工作分析流程，从而提供更好的预后信息和改进临床试验上的设计。

参考文献

Hu WT, Ozturk T, Kollhoff A, Wharton W, Christina Howell J; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Higher CSF sTNFR1-related proteins associate with better prognosis in very early Alzheimer's disease. Nat Commun. 2021 Jun 28;12(1):4001. doi: 10.1038/s41467-021-24220-7. PMID: 34183654; PMCID: PMC8238986.

Frisoni, G. B. et al. Strategic roadmap for an early diagnosis of Alzheimer’s disease based on biomarkers. Lancet Neurol. 16, 661–676 (2017).

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队)