方法学｜Matthew J. Gaunt《Nature》醛烷基化胺化制备叔胺
引言
叔胺在化学药物和农药化学品、天然产物和小分子生物探针中普遍存在，促使人们开发简洁有效的合成方法。
羰基还原胺化是合成叔烷基胺的最可靠的方法。羰基还原胺化包括两个基本步骤:仲烷基胺与脂肪醛缩合形成全烷基亚胺离子，然后再被氢化物试剂还原。
直接策略是通过烷基片段与原位生成的烷基-亚甲基离子的耦合来寻找该反应的“更高阶”变体。然而，尽管作出了广泛的努力，“羰基烷基化胺化”还没有实现。
仲烷基胺与二烷基酮的缩合通常是缓慢的，可能需要使用活化试剂;二烷基酮也不像醛那样容易得到，可能需要多步合成。一种将烷基基团直接加到由醛衍生的烷基-亚胺离子上的方法将避免这些问题，并将增加复杂性，利用三个，而不是两个，多样性的原料来合成叔烷基胺。
不幸的是，这种多组分策略的最合理的方法——直接将常见的有机金属亲核试剂加到烷基-亚胺离子上——很少能成功地生成叔烷基胺。有机金属试剂——如格里纳德试剂和烷基锂试剂——很少能与烷基醛和仲烷基胺原位形成亚胺离子相容，因此需要预先形成和分离不稳定的亚胺离子。这将增加操作步骤，并且有些亚胺不稳定，分离纯化困难。此外，这些有机金属试剂的高碱度导致了相邻的C-H键与亚胺离子的碳氮双键的竞争性去质子化，极大地限制了过程的范围。
考虑到有机金属方法的局限性，基于中性烷基自由基的添加到亚胺衍生物的策略也被研究。
然而，碳氮双键的低亲电性意味着在氮原子(R1)或羰基组分(R2)上使用活化基团是使亚胺衍生物与烷基自由基充分反应的必要条件，从而限制了这些反应在叔胺靶标下游合成方面的范围和实际应用。
作者通过早期开发直接羰基烷基胺化(CAA)方法，认识到：在原位生成的、带正电的烷基亚胺离子中加入一个中性碳中心自由基，将消除对辅助活化亚胺的要求，并提供一个单步合成叔烷基胺的方法。
在烷基-亚胺离子上加入一个中性的亲核烷基自由基，就会产生一个氨自由基阳离子，然后通过氢原子转移被拦截，形成质子化的叔烷基胺：
基于自由基的CAA需要许多同时发生的事件的协调，以形成反应中间体，其中每一个都能够遵循竞争和有利的反应途径。例如，必须保持较高浓度的反应性烷基-亚胺离子，才能有效地与初始烷基自由基结合。此外，影响氢原子转移的试剂必须能够快速截取暂态的氨自由基阳离子，而不能还原亚铵离子。
在这里，通过开发模块化和高效的CAA来实现假设：CAA是一种将仲胺、醛和烷基卤化物这三种丰富的原料一步结合的方法。这一策略的一个关键部分是在温和条件下使用可见光促进自由基引发步骤，导致实际和普遍的合成络合物叔烷基胺。
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