Nature综述：肠道菌群与结直肠癌的研究进展 | 微生物专题
▏本文转载自公众号“EvoDevo好好玩”
今天分享的是今年9月份发表在Nature上的一篇综述，名为“Host–microbiota maladaptation in colorectal cancer”，文献的影响因子为42.778。
作者简介
Fiona Powrie ,牛津大学肠胃病学系的研究员，她们实验室主要研究肠道菌群被宿主免疫系统之间的相互作用以及这种关系如何在炎症中作用，发表了很多关于免疫与炎症的文章。
背景介绍
结直肠癌（CRC）是全球第二大癌症死亡因子，发病率在逐步上升。结直肠癌是一种异质性肠上皮细胞，特征是基因突变发累积和免疫反应。这篇综述回顾了之前已经报道的结直肠癌中宿主与肠道菌群的相互作用，特别是与肠道屏障破坏、基因毒性和炎症反应相关的机制。
CRC病因学研究
结直肠癌是一种肠道干细胞疾病，特征是肠道内多种内分泌失调。炎症性肠病（IBD）、家族性腺瘤性息肉病都是CRC的遗传因素。除此之外，低纤维高红肉的饮食也是高风险因素。无论CRC的始发因素是什么，通常都涉及到体内稳态免疫平衡和微生物衍生信号的破坏，刺激上皮细胞过度修复的反应，从而导致肠道干细胞内一连串的基因突变，例如APC基因，K-ras基因或者p53基因。从而导致肿瘤的发生。先天免疫细胞可以帮助清除肿瘤，但在某些情况下，它们会释放活性氧，可能会通过破坏上皮细胞（IECs）的完整性引发致癌级联反应。
这张图是参考文献“Immunity,Inflammation and Cancer”里面的，图A表示肿瘤的发生，炎性细胞产生活性氧和活性氮中间体，，导致临近上皮细胞发生突变，同样炎性细胞产生的细胞因子会升高癌前细胞内的ROS和RNI，除此之外，炎症会导致表观遗传学改变，有利于肿瘤的发生，肿瘤相关的炎症它又会进一步促进ROS，RNI和细胞因子的产生。图B表示的是肿瘤的促进，肿瘤浸润免疫细胞产生的细胞因子激活了癌前细胞中的关键转录因子（例如NF-kb和Stat3），来控制许多成瘤过程，包括存活、增殖等。这些转录因子诱导趋化因子的产生，吸引更多的免疫细胞来维持与肿瘤相关的炎症。
来源：Immunity,Inflammation and Cancer .Cell
宿主对菌群的防御屏障
宿主和肠道菌群共同进化，形成一个强大的免疫系统防御潜在的有害病原体，维持这种平衡的核心是肠上皮细胞（IECs）。
肠上皮细胞在宿主-肠道菌群界面形成一层单层物理屏障，并由位于肠道隐窝中的多能性肠干细胞持续补充。上皮间紧密连接蛋白和保护性粘蛋白的分泌进一步加强了屏障的完整性。除了起物理屏障作用外，IECS还通过模式识别受体感知肠道菌群。上皮细胞不是孤立的，如果上皮屏障防御被微生物及其产物破坏，免疫细胞和间充质细胞通过启动保持上皮完整性的级联信号网络作为第二道防线。
下面这张是参考文献“Intestinal epithelial cells:regulators of barrier function and immune homeostasis.”里面表示肠上皮细胞屏障作用的图片。
来源：Intestinal epithelial cells:regulators of barrier function and immune homeostasis.Nat Med
健康和CRC中宿主-微生物相互作用
这张图片展示了健康和结直肠癌中宿主-微生物之间的相互作用，在稳态情况下，宿主细胞和微生物之间双向交流有利于二者互利共生，并维持肠道结构的完整性，微生物及其代谢物能够触发维持屏障功能和组织修复的反应，这种反应也会受到宿主遗传因素的影响，反过来会影响微生物群落生态位的形成。但是这种相互作用在结直肠癌患者中受到破坏，微生物群落组成发生改变，有基因毒性的基因增加，上皮细胞恶化，致使微生物大量涌入，触发炎症反应，并促进DNA损伤等一些癌症标志性特征的形成。
结直肠癌菌群失调
最早的关于结直肠癌宿主-微生物群相互作用的初步证据出现在1975年，当时研究表明，致癌物二甲基肼在无菌大鼠中引发的结肠肿瘤明显大于肠道菌群正常的大鼠。另外一项研究移植了来自CRC粪便微生物群的小鼠比接受来自健康对照组的微生物群的小鼠发生了更多的肠息肉。
CRC相关细菌的基因毒性
致癌的微生物或者群落必须引起致癌效应，例如造成DNA损伤。CRC相关的具有基因毒性的细菌包括含pks质粒大肠杆菌(pks E.coli)，产肠毒性脆弱拟杆菌(ETBF)和粪肠球菌。特别是pks E.coli可致双链断裂，异倍体型和异常的细胞分裂。在遗传易感的Il10-/-小鼠中，pks E.coli和ETBF可以诱导8-氧化鸟嘌呤DNA损伤，这些损伤与结直肠肿瘤的发生率具有很高的相关性。ETBF毒素可以上调精胺氧化酶水平，从而导致活性氧的产生和DNA损伤。
微生物驱动的新陈代谢效应
尽管饮食可以直接致癌，但是它同样可以通过改变特定物种的丰度和代谢物来影响肠道生态系统。例如，与高硫代谢细菌水平增加相关的饮食与远端结肠癌和直肠癌的风险增加相关；高脂饮食与CRC的复发以及某些微生物的胶原蛋白水解活性相关。为了鉴定与CRC相关的候选代谢物，对Lynch综合征和CRC患者的粪便进行了蛋白质组学研究，确定了氧化代谢微环境的增强，这被认为是由于CRC患者结肠中的活性氧和活性氮的含量增加以及破坏DNA的胆汁酸脱氧胆酸的浓度增加。在缺少游离脂肪酸受体2(FFAR2)的小鼠中观察到肿瘤发生的增加，这被认为是由于IEC完整性降低，导致细菌流入增加，树突状细胞过度活化以及CD8 T细胞表型耗竭所致。
肠道菌群促成CRC的炎症机制
图片展示了从稳态到肿瘤发生的过程，在稳态条件下微生物来源的单链脂肪酸可诱导T细胞产生白介素10，它是一种炎症与免疫抑制因子，能够抑制炎症，白介素33（IL-33）能够促进浆细胞产生IgA（免疫球蛋白A）它限制能够降解粘蛋白的AKK菌，从而维持上皮屏障的完整性。如果白介素10缺少，会导致一些有害的另枝菌属细菌，具有遗传毒性的大肠杆菌和其他一些未知的有害菌的生长，进一步导致屏障功能失调。促炎髓系细胞会分泌大量的白介素参与炎症反应。屏障功能的失调使上皮的通透性增加，使得各种能够刺激促炎因子产生的物种大量涌入，影响上皮细胞增殖，促进CD4 Th17反应（CD4 T细胞受到抗原刺激后能分化为Th17细胞，Th17细胞能分泌IL-17和IL-22等促炎因子，）加剧炎症。最后形成肿瘤，含有产肠毒素的脆弱拟杆菌，含PKS质粒大肠杆菌和聚合杆菌的生物膜包被肿瘤和息肉，改变了肿瘤微环境的免疫细胞组成，激发了趋化因子的分泌，以招募具有免疫抑制作用的髓系抑制性细胞（MDCS），肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和肿瘤相关中性粒细胞（TAN），而聚合梭杆菌能直接抑制自然杀伤细胞（NK）的细胞毒性。但是在结直肠癌中，菌群中也有一些微生物起保护作用，例如梭状芽孢杆菌，能够使细胞分泌趋化因子，促进CD4 Th1细胞和CD8T细胞反应。
“致癌菌”改变免疫成分
肿瘤可以通过募集特定的免疫细胞来创造适宜肿瘤生长的微环境，其密度和成分能被菌群所影响。ETBF（产肠毒素脆弱类杆菌）已被发现在APCmin/ 小鼠中诱导激活STAT3信号通路，诱发促癌TH17的反应，上调IL-17的表达，促进结直肠癌的发生。
研究微生物的新兴技术
目前已经有了很多研究微生物的新兴技术，结合大型国际队列样本的多组学分析记忆体内和体外的实验，可以用于研究结直肠癌与微生物之间的相关性和因果性关联，结直肠癌小鼠模型经常被用来实验，通过细菌或者粪便移植，进行测序分析研究微生物宿主相互作用，在体外，可以通过患者来源类器官与免疫和基质细胞的共培养体系，或者类器官内注射微生物来进行研究。
总结
菌群、肠上皮细胞及其相邻的免疫和间质细胞构成了肠道中的宿主-菌群相互作用界面.
一些促癌菌有基因毒性，可诱发DNA损伤、致癌突变等，饮食/药物相关的细菌代谢产物异常也可参与CRC的产生。
肠屏障紊乱导致的菌群入侵能诱导癌症相关的促炎因子，失控的炎症反过来促进适应炎症环境的潜在有害菌生长，一些促癌菌能改变肿瘤微环境中的免疫组成，使之促癌。
多种新方法技术可研究菌群与CRC的关系。