Lancet Neurology: 2020年TBI研究进展

在岁末年初之际，Lancet Neurology发布文章总结评点了2020年神经外科各领域最新、最受瞩目的研究进展。下面就让我们来看看创伤性脑损伤领域中有哪些成果入选：“在2020年，创伤性脑损伤（TBI）的临床和临床前研究取得了重大进展，推动了该领域向终极目标——可改善患者预后的精准治疗迈进。

一项重要的进展是诊断和预后生物标志物的开发：两项大型观察性研究（欧洲的CENTER-TBI和美国的TRACK-TBI）促进了这项工作。分析这些研究的生物样本后发现，神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种急性损伤的生物标记物。Czeiter及其同僚评估了2867例涵盖各TBI严重级别病例中的生物标志物，发现在受伤后24小时内测得的GFAP可高度预测头颅CT异常，为用于指导决策的标准临床特征增添了新的数值。这项研究没有发现检测泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）的额外益处（UCH-L1是ALERT-TBI实验中使用的关键神经元标记物，该实验将该蛋白确立为CT阳性TBI患者的诊断用生物标记物）。尽管对于广泛应用于临床而言GFAP分析仍需标准化，但是在条件有限例如伤者甚众或难以行CT检查的环境中，分析单个生物标志物的成本节约将更显其重要。译者注：CENTER-TBI是为全方面研究TBI而开展的、纳入欧洲三十余家医疗及科研机构并有美、澳新、中国、印度及新加坡机构参与，自2013年10月起开展的以欧洲为中心的大型临床研究，目前已发表125篇相关成果；TRACK-TBI是由NIH-NINDS资助，美国27家医疗及科研机构参与的大型TBI研究，目前已发表78篇相关成果。

生理学和基于神经影像学的预后生物标志物的发展正在引起该领域向个性化护理转变。在对138例重度TBI患者的研究中，Hartings及其同僚发现，在重度颅脑外伤患者中，颅内脑电图记录往往能识别出成簇的或等电的播散去极化（波缓慢通过脑灰质传播），并与6个月后更差的预后相关。已有的临床预后因素不能预测播散去极化，提示播散去极化为评估预后提供了新的利器，并可能也是重要的治疗靶点。一项利用TRACK-TBI多机构基础设施来研究播散去极化的大型试验（NCT03379220）正在开展中。

患者管理及临床研究曾受缺乏神经认知障碍的神经生物学生物标记物所阻碍。Jolly及其同僚将扩散加权神经成像与图论分析及认知测试相结合以检查大脑子网。作者定义了功能不同的子网，这些子网在工作记忆和推理任务期间被激活。由于其各自网络的信息处理特性的差异性退化，颅脑外伤对这些认知领域具有可分解的影响。对工作记忆子网的破坏会同时影响工作记忆和推理能力，而对推理子网的破坏仅会选择性地影响推理能力。这种方法可能将被证明对识别最有可能产生工作记忆和推理障碍的患者有用，从而为认知康复提供了机会，并有可能作为监测此类疗法疗效的方法。

在TBI中，神经炎症和血管功能障碍是两种重要的内表型，它们对TBI的急慢性影响受到越来越多的认识。对两种内表型的重要病理生理学见解已确定了新的治疗目标。在一项前临床研究中，Willis及其同僚评估了小胶质细胞对TBI相关的神经认知功能障碍的影响。通过在中度TBI小鼠模型中进行的一项精妙实验，作者证明了TBI急性期的小胶质细胞活化可以刺激神经发生并最终改善神经认知性能。损伤后的微环境似乎特别重要，因为在慢性损伤阶段的治疗并未导致临床恢复。类似地，Sharma及其同事用可杀伤血单核细胞源性巨噬细胞（该细胞被认为是继发性损伤的一项来源）的免疫调节纳米粒子治疗了皮质挫伤或弥漫性轴索损伤后的小鼠。损伤后3小时进行的纳米粒子治疗减少了浸润性单核细胞的数量，并改变了其余单核细胞的炎症表型。治疗导致细胞组织、视觉和运动功能显著正常化。

一些前临床和临床研究中已经证实了脑血管在TBI相关功能障碍中的重要性。Veksler及其同事使用改良的动态对比增强MRI（DCE-MRI），证明暴露于反复头部撞击的橄榄球运动员具有慢相血脑屏障障碍，反映了微血管功能障碍。在参加非接触式运动的年龄和性别相匹配的运动员中未观察到类似的变化。尽管每个人的变化都不尽相同，但血脑屏障破坏持续了数月之久，并与弥散张量成像中的轴突损伤有关。此外，在两个具有相关神经病理变化的啮齿动物模型中也复现了这些发现。这些发现表明，与颅脑损伤相关的微血管功能障碍很常见，并可以使用DCE-MRI进行检测，它是一种相对简单的成像序列，可通过现有的扫描设备和软件进行设置。血脑屏障破坏也是干预性治疗的一个有吸引力的选项。2020年，一些重要的颅脑外伤干预性实验已开展，包括BOOST-3(NCT03754114)、ASTRAL(NCT03954041)、OXY-TC(NCT02754063)及HOBIT(NCT02407028)。加上CENTER-TBI和TRACK-TBI正在进行的分析以及正在进行的前临床研究，该研究领域有着可以更好了解TBI病理生理学并开发有效的疗法的有利布局。”