本草八达：靶向氨基酸转移蛋白突破血脑屏障，全球首创新药完成首例癌症患者给药
脑部肿瘤被称之为抗癌领域最难攻克的一道关卡，是因其病发部位的特殊性，导致了普通的抗癌药物难以抵达脑部发挥药效，这也成为了脑癌难以治愈的原因之一。
脑部肿瘤根据原发部位的不同，可分为原发性脑肿瘤（原发于颅内脑组织）和转移性脑肿瘤（由身体其他部位恶性肿瘤转移而来）。据统计，约10%的恶性肿瘤确诊患者会在进展过程中发生脑转移，不同的原发性肿瘤发生脑转移的几率也各不相同，最常见易发脑转移的原发肿瘤为肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。
根据2019年JAMA Oncology（doi:10.1001/jamaoncol.2019.2996）研究显示，全球每年新增原发性脑肿瘤患者约40万例，死亡超过24万例，中国和美国的发病人数并居世界榜首。而转移性脑肿瘤的发病率更是原发性脑肿瘤的10倍，患者人数是原发性脑肿瘤的20倍，存在着巨大的未满足临床需求。
比如针对最主要的原发性脑部肿瘤，多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）现有的一线治疗方案主要是手术切除联合放疗、化疗，但该治疗方案应用的局限性大，绝大部分患者会复发，同时存在一定的副作用。而在脑癌药物研发方面，在过去几十年里没有用于一线治疗脑癌的创新药物获批上市。
血脑屏障的存在，让大部分抗癌药难以入脑或者入脑比率大幅降低，难以在脑部以及脑肿瘤部位达到有效的药物浓度。此外，大脑环境富氧富糖等器官条件的特殊性，也大大增加了治疗难度。市面上急需一款能够突破血脑屏障，且精准抗癌、疗效显著的创新药。
如何才能保证药物高入脑率的同时，精准杀伤脑肿瘤细胞？这成为脑癌新药赛道中一道绕不过的关卡。
而就在近日，动脉网获悉，南通本草八达医药科技有限公司（简称：本草八达）宣布其治疗脑部肿瘤全球首创新药NBQ72S成功完成首例患者给药，治疗晚期恶性肿瘤的一期临床试验正在推进中。
本草八达突破血脑屏障壁垒的策略是什么？在脑癌新药的赛道里，本草八达的技术管线具备哪些竞争优势呢？带着这些疑问，动脉网专访了本草八达CEO兼本草资本合伙人颜士翔博士，为读者解析最前沿的抗脑癌策略。
借助主动运输穿越血脑屏障，
双功能小分子药物精准干扰肿瘤细胞增殖
要理解本草八达的抗脑癌策略，首先要抓住血脑屏障难以突破的根本原因。血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是指在血管和脑之间存在的一种选择性阻止某些物质（多半是有害物质）由血液进入大脑的一道“屏障”，这道屏障通常只允许极小部分小分子物质通过渗透入脑而大脑必需的营养物质（如糖、氨基酸、核苷酸等）都是通过载体系统主动运输入脑。大部分药物被血脑屏障屏蔽在大脑之外，同时血脑屏障存在丰富的外排转运体和多种药物代谢酶类，进一步主动限制大部分药物入脑效率。
那么什么样的药物才能高效突破血脑屏障，递送到脑部肿瘤区域？目前，本草八达旗下进展最快的管线NBQ72S是一款全球首创（first-in-class）靶向人L型氨基酸转运蛋白1（L-type amino acid transporter 1，LAT1）的新型双功能小分子药物。LAT1是溶质转运蛋白（solute carrier，SLC）超家族成员，通常高表达于血脑屏障，并且在大多数侵袭性恶性肿瘤细胞中也有极高的表达，例如多形性胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等。
本草八达的策略是采用了一种小分子“类ADC”药物的设计思路，结合了能够通过LAT1主动运输穿过血脑屏障的底物结构与杀死肿瘤细胞的细胞毒素结构。
NBQ72S经由LAT1高效、主动地透过血脑屏障转运至脑内，并选择性地进入LAT1高表达的肿瘤细胞，使得通常不表达LAT1的正常组织免受损伤。在肿瘤细胞内，NBQ72S通过干扰快速分裂的肿瘤细胞的DNA复制发挥其细胞杀伤活性，从而杀死肿瘤。
既通过转运蛋白主动运输的形式穿过血脑屏障，又精准靶向肿瘤细胞进行特异性杀伤，这就是NBQ72S被称之为“双功能”小分子药物的原因。
颜士翔博士也回应道：“NBQ72S的双功能如果抛开‘入脑’的特殊功能不看，其实能够独立完成对快速分裂的肿瘤细胞进行精准杀伤的，这就和一般的靶向性抗肿瘤小分子药物作用机制类似了。我们本草八达也正在探索NBQ72S在其他癌种上的临床效果特别是在大概率发生脑转移的肿瘤中；目前来看，NBQ72S对三阴乳腺癌脑转移的临床前效果非常令人兴奋。”
据悉，本草八达正在进行NBQ72S的临床一期爬坡试验，计划入组30例病人；后续将会在不同的中枢神经系统肿瘤上扩展多个适应症，包括多形性胶质母细胞瘤、肺癌脑转移、乳腺癌脑转移等。
本草资本新模式：创新投资机构孵化运营生物医药企业
颜士翔博士除了是本草八达的CEO，也是本草资本的合伙人，并兼负责本草资本孵化运营平台。颜博士有着17年以上的药物研发、管理以及运营经验，在新药研发的各个环节和疾病领域都有深入的理解和丰富的经验。
本草八达准确地说是由本草资本孵化而来。本草资本成立于2015年，是一家致力于投资全球领先生命科学及医疗健康企业的专业化基金，侧重于创新医药和交叉创新的医疗器械和诊断技术两大投资方向，在新药研发、医疗器械、临床诊断、移动医疗、医疗服务等多个领域有丰富的投资经验和资源积累。
本草资本的孵化运营平台以“赋能被投企业，转化顶尖科学”为核心，依托本草资本自身的行业人才资源，充分发挥中国和海外优势资源的协同效应，更高效的提升资产及被投企业价值，并立志于提高顶尖生物医药科学的转化效率，创建孵化行业领先公司。
“不仅是投了（项目），而且有契机的时候要深入其中地一起做下去。”颜士翔博士表示，“本草八达其实是我们采用这种模式孵化的第一家企业，就我们目前运营的情况来看，这种创新模式能够让资源更大化地被利用，充分利用了中外优势资源协同，比如中国的临床前外包服务资源质优价美效率高，临床研究病人多入组快，而海外医学转化经验非常丰富，特殊细分领域积累深厚。这样资源整合效率会非常高，无论是对资本还是被投企业而言，都是非常有利的。”
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