巧用临床数据+简单生信分析发10分+SCI

Tumor mutational burden and PTEN alterations as molecular correlates of response to PD1/L1 blockade in metastatic triple-negative breast cancer 

TMB和PTEN改变与转移性三阴性乳腺癌患者接受抗PD-1/L1治疗效果的关系

一、研究背景 

转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)的治疗方案有限且预后较差,并且在多种癌症中取得成功疗效的 PD-1/L1抑制剂治疗对mTNBC效果不佳。近来的研究表明高TMB和PTEN缺失突变与多种肿瘤的ICI治疗 效果有关,但它们对mTNBC患者接受ICI治疗的效果影响尚不清楚。

 二、分析流程 

三、结果解读 

1、患者病理数据统计 

本文的研究共采用了62名女性mTNBC患者的数据,患者的基线资料表如表1所示。整个患者队列的 中位PFS为4.2个月,中位OS为16.0个月。

表1.患者队列基线资料表

2、TMB,PTEN改变和PD-L1表达水平统计 

首先,作者利用oncopanel检测mTNBC患者的TMB水平和PTEN改变情况。以大于等于10个突 变/MB为高TMB标准,共有18%的患者被归为高TMB组;以非同义突变或1-2个拷贝缺失作为PTEN改变 的标准,共发现29%的患者出现PTEN改变(附图1)。接着,作者利用PD-L1 IHC22C3试剂盒对 pembrolizumab单抗治疗的患者进行筛选,同时以CPS(联合阳性评分:PD-L1阳性细胞与肿瘤细胞总 数的比值)大于1定义患者PD-L1阳性,在检测的37例中共发现14例PD-L1阳性患者。  在高TMB患者中有30%为PD-L1阳性,低TMB患者中有41%为PD-L1阳性(附图2);有PTEN改变 患者中有27%为PD-L1阳性,无PTEN改变患者中有42%患者为PD-L1阳性。利用以上数据进行fisher检 验,发现TMB水平、PTEN改变均与PD-L1表达水平没有统计学关联(Fisher检验p值分别为0.7、0.5)

附图1.患者队列的基因改变状况统计

附图2.已知PD-L1水平患者的TMB水平箱线图

3、高TMB和PTEN改变与mTNBC患者ORR、PFS、OS的关系

作者在本文中作者取ORR(客观缓解率)、PFS(无进展生存期)、OS(总生存时间)作为衡量 mTNBC患者接受PD-1抑制剂治疗的效果标准。

  • ORR:作者分别比较高/低TMB水平患者和有/无PTEN改变患者ORR水平,发现高TMB患者ORR值 较高,且出现PTEN改变患者的ORR较低。单因素cox分析同样说明,高TMB水平和无PTEN改变与 较高的客观缓解率有关。同时,多因素cox分析表明它们对ORR的影响独立于其他临床因素(表 2)

  • PFS:通过KM生存分析比较患者的PFS,发现高TMB患者的中位PFS高于低TMB患者,无PTEN改 变患者的中位PFS高于有PTEN改变的患者(图1.A-B)。单因素cox分析同样说明,高TMB水平和 无PTEN改变与较长的无进展生存期有关。同时,多因素cox分析表明它们对PFS的影响独立于其他 临床因素(图2)

  • OS:通过KM生存分析比较患者的OS,发现高TMB患者和无PTEN改变患者的中位OS较长(图1.C-D)。单因素cox分析同样说明,高TMB水平和无PTEN改变与较长的OS有关。同时,多因素cox分 析表明它们对OS的影响独立于其他临床因素(图2)

表2.单、多因素cox回归分析结果

图1.KM生存分析比较PFS、OS

图2.多因素cox结果森林图

接着,为了探究高TMB水平和PTEN改变是在mTNBC患者接受PD-1/L1抑制剂治疗前或后具有治疗 效果的预测价值,作者分别检测了一个接受PD-1/L1单抗结合化疗的患者队列(n=90)和一个非ICI治疗 患者队列(n=169)的PFS和OS情况。发现在ICI治疗队列中,高TMB患者和无PTEN改变与较长的PFS 和OS有关(附图3-4);而在非ICI治疗队列中,无论是高TMB还是PTEN改变都不与PFS和OS有关(附 图5)。因此作者认为TMB和PTEN改变两个因素具有在mTNBC患者接受ICI治疗后预测疗效的价值。

附图3.KM生存分析比较ICI治疗队列的PFS、OS(按TMB=7分组)

附图4.KM生存分析比较ICI治疗队列的PFS、OS(按TMB=10分组)

附图5.KM生存分析比较非ICI治疗队列的PFS、OS

小结

本篇文章对mTNBC患者接受PD-1/L1抑制剂治疗效果的影响因素进行了探索,作者发现高TMB患 者和不具有PTEN改变的患者会有更长的PFS和OS,并且二者对疗效的影响不受其他临床因素和PD-L1表 达水平的影响。

局限性:1、本文采用的患者样本量较小,结论说服力较差,需要更大的队列来验证结论;2、目前 对TMB和PTEN改变的cut-off(在mTNBC中)并没有定论,因此本文采用了泛癌中的cut-off值进行分组

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