晚期胃癌治疗的研究进展

作者：陈新华,林周盛,陈粤泓,李涛,余江

文章来源：中华消化外科杂志,2020,19 (10)

摘 要

晚期胃癌预后极差，目前并无确切和满意的治疗策略。临床实践中部分患者可获得长期生存，但最佳个体化治疗方案仍不明确。由于晚期胃癌存在高度异质性，因此进一步挖掘能更显著获益的群体尤为重要。研究者提出基于晚期胃癌生物学特性分类和手术的分型，以期提高转化治疗患者分级的精准性和选择的合理性。而免疫治疗面临获益人群占比少、生存改善不突出的困境，朝着疗效相关的生物标志物预测和联合免疫治疗方向突破瓶颈。笔者对晚期胃癌治疗的研究进展作一综述。

晚期胃癌是指初始不可切除和术后复发的胃癌，包括确诊时局部不可切除或已发生远处转移及术后复发的胃癌。晚期胃癌治疗以姑息系统化疗为主，但治疗后患者中位生存时间仅为4～8个月。该困境促使研究者不断探究新的治疗模式，从姑息性手术切除＋术后辅助化疗模式，到新辅助化疗序贯手术切除＋术后辅助化疗模式，以及局部腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)和加压腹腔汽化化疗(pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC)、放疗、生物免疫治疗等，尝试各种潜在可能改善晚期胃癌患者预后的方法。临床实践中部分晚期胃癌患者可获得长期生存，但最佳个体治疗方案仍不明确。

由于晚期胃癌存在高度异质性，因此，进一步挖掘出能更显著获益的群体尤为重要。这需要研究者总结目前研究进展，进一步设计合理、严谨的研究向前探索。笔者对晚期胃癌治疗的研究进展作一综述。

1 姑息系统化疗

目前晚期胃癌的主要治疗手段是通过姑息化疗改善症状，提高患者生命质量，延长患者生存时间。晚期胃癌化疗药物主要有紫杉醇类(紫杉醇和多西他赛)、氟尿嘧啶类(5-氟尿嘧啶、替吉奥、卡培他滨)、铂类(顺铂和奥沙利铂)、伊立替康、表柔沙星等，且多以氟尿嘧啶联合铂类为一线化疗方案。国际上尚无统一规范化的晚期胃癌一线治疗方案，近年来二线化疗方案亦在逐步探索中。

早期关于晚期胃癌的系统化疗方案主要包括FAMTX方案(甲氨喋呤、氟尿嘧啶和阿霉素)、CF方案(顺铂和氟尿嘧啶)和ECF方案(表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶)。随着多西他赛、伊立替康、卡培他滨和替吉奥等新一代化疗药物的出现，许多新化疗方案逐渐被提出并进行临床试验，均显示出良好疗效。

2004年Bouché等报道的一项Ⅱ期临床试验结果显示：含有伊立替康的FOLFIRI方案(伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶)与不含伊立替康的LF方案(亚叶酸钙和氟尿嘧啶)和CLF方案(顺铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶)比较，前者客观有效率、中位生存时间和耐受性均优于后两者。V-306试验比较IF方案(伊立替康、亚叶酸和氟尿嘧啶)与CF方案(顺铂、氟尿嘧啶)的临床疗效，其研究结果显示：含有伊立替康的IF方案可作为CF方案的替代方案。而V-325试验结果显示：加入多西他赛的DCF方案(多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶)在客观有效率、肿瘤进展时间与总体生存时间方面均优于CF方案，但不良反应发生率较高。

为解决这一问题，中国一项Ⅲ期临床试验在V-325试验基础上改良DCF方案，其结果显示：改良DCF方案在客观有效率、疾病无进展生存时间和总体生存时间均优于CF方案，且3、4级不良反应发生率也显著低于CF方案。2008年英国一项多中心Ⅲ期临床试验REAL-2研究结果显示：新一代化疗药物卡培他滨和奥沙利铂可分别作为氟尿嘧啶和顺铂的替代药物，前者有效率与安全性均高于后者。因此，EOX方案(表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨)被推荐作为一线化疗方案。

2009年Goekkurt等的研究结果显示：奥沙利铂可作为顺铂替代药物，这与REAL-2试验结果一致。另有3项Ⅲ期临床试验的研究结果显示：新一代口服氟尿嘧啶类药物S-1作为一线化疗药物与5-FU比较具有非劣效性，且CS方案(顺铂联合S-1)作为一线化疗方案具有较高的有效性与安全性。DIGEST试验结果显示：CS方案与CF方案的毒性反应比较，差异无统计学意义。而2018年报道的XParTS Ⅱ期临床试验结果显示：新一代化疗药物卡培他滨或CS方案对治疗晚期胃癌均有良好疗效。

单纯系统化疗对晚期胃癌的疗效随着新药物和新方案的出现而得到改善，但总体治疗效果仍不理想。除研究更有效与更低不良反应的化疗药物与更具有化疗效能比的化疗方案以外，研究者也尝试姑息性手术切除联合术后辅助化疗治疗晚期胃癌。

2 姑息性手术切除联合术后辅助化疗

晚期胃癌通常只能行姑息性手术切除。理论上胃切除术可降低患者的肿瘤负担、改善晚期肿瘤引起的梗阻和出血等症状，提高患者的化疗耐受性。然而，手术切除的打击对机体免疫力的抑制和炎症因子的释放均会促进残余肿瘤的生长和转移，且由于手术及潜在的术后并发症，可能导致化疗时机延后、化疗不良反应增加或化疗耐受性下降。

一系列回顾性研究结果显示：原发灶联合或不联合转移灶切除＋术后辅助化疗在高选择性患者中可能延长患者生存时间，高选择性条件如年龄<70岁的单发转移患者、仅有1个初始不可切除因素且术前对化疗反应性良好，或肝转移灶可完整切除的肝转移患者。

然而，这些研究多为单中心小样本研究，存在较明显的病例选择偏移，手术患者的体力评分较好、合并症较少，肿瘤负荷也相对较小。而前瞻性多中心随机对照临床研究REGATTA试验却得出与上述回顾性研究相反的结果：与单纯姑息化疗比较，姑息性胃切除术联合术后化疗并不能改善Ⅳ期胃癌患者生存情况。

该研究将175例有单一不可切除转移因素的胃癌患者随机分为单纯姑息化疗组(86例)和胃切除＋术后化疗组(89例)。手术为胃切除＋D1淋巴结清扫，不包含转移灶切除。该研究结果显示：单纯化疗组患者中位生存时间为16.6个月，胃切除＋术后化疗组为14.3个月，两组比较，差异无统计学意义，且手术联合化疗组的3级或4级不良反应发生率高于单独化疗组。因此，姑息性手术切除联合术后辅助化疗的治疗模式对晚期胃癌患者的生存改善效果仍不明确。

基于既往研究经验和结果，研究者需进一步探索手术对Ⅳ期胃癌的治疗获益性，研究设计时必须充分考虑以下内容：(1)行手术治疗的患者必须有选择性。(2)手术的性质必须明确——姑息性还是根治性。(3)必须重视术前辅助化疗的必要性。

参考文献【略】