食品添加剂、肠道菌群和肠易激综合症之间的隐形联系
在世界范围内，肠易激综合征（IBS）的发病率在5-21%之间，在我国的发病率约为10%左右，以中青年居多。肠易激综合征患者通常会经历与排便相关的腹部不适或疼痛，并伴有腹泻、便秘或交替性便秘和腹泻等。遗传易感性、内脏感觉过敏、食物不耐受、肠脑轴的改变、肠道蠕动障碍、免疫功能障碍和肠道菌群失调是肠易激综合征的主要特征。饮食是诱导肠道菌群失调的关键环境因素之一，直接影响宿主的稳态和免疫过程。因此，饮食和肠道菌群之间的相互作用可能在肠易激综合征的病因学中发挥重要作用。
过去几十年以来，饮食习惯的西方化导致了对几乎所有加工食品中含有的食品添加剂的摄入增加。其中，盐是食品保藏中最重要的天然添加剂之一。众所周知，高盐摄入会改变肠道菌群组成和粪便短链脂肪酸的产生，通过调节辅助性T细胞17（Th17细胞）影响肠道-免疫轴，促进局部和全身组织炎症，可能导致高血压和肥胖。另一方面，为了改善食物的外观、风味和延长保质期，会在食品中人为地添加许多其它人造化学物质。虽然，食品加工中添加剂的使用受到各个国家食品安全部门的监管，然而，对食品添加剂对人类健康影响的评价显然已经过时了。
随着人们对肠道菌群越来越深入的了解，人工食品添加剂对肠道菌群的影响近年来也受到广泛关注。也有越来越多的研究关注到了食品添加剂对肠道菌群组成进而对人类健康的影响，这需要引起人们的重视。
事实上，越来越多的证据表明，食品添加剂和肠道菌群之间存在相互作用，这可能会影响宿主的健康。此外，许多临床前研究表明，食品添加剂的增加和长期摄入与结肠炎和代谢性疾病的发生有关，而这与它们对肠道内稳态的不利影响密切相关。
那么，一些常见的食品添加剂，比如人工甜味剂、乳化剂、食用色素和防腐剂等，对肠道菌群有何影响，它们在肠易激综合征的发生中又发挥着什么潜在的作用呢？
肠易激综合征：一种肠道菌群失调相关的疾病
肠易激综合征通常发生在青春期，女性比男性受影响更多。根据罗马IV诊断标准，肠易激综合征的诊断方法要求患者平均每周至少1次腹痛，并伴有以下2项或2项以上的症状：①排便后症状改善；②伴随排便频率的改变；③伴随粪便性状的改变。此外，患者至少在诊断前的6个月内出现症状，并在最近的3个月持续存在。根据粪便类型，肠易激综合征可分为便秘型（IBS-C）、腹泻型（IBS-D）、腹泻便秘交替型（IBS-M）和不确定型（IBS-U）四种主要亚型。可能导致肠易激综合征的潜在机制包括遗传和表观遗传影响、中枢神经系统改变以及饮食和胃肠道影响，比如肠道菌群改变、肠道蠕动改变、低度黏膜炎症和免疫激活等等。
近年来的许多研究表明，肠道菌群在肠易激综合征的发病中起着关键作用。在一些肠易激综合征患者中，可以观察到肠道通透性的异常增加、上皮屏障和紧密连接的改变。肠道微生物也是免疫反应的关键调节因子，肠道菌群可能会调节辅助性T细胞的产生，从而通过产生白介素引起炎症反应。与健康对照组相比，肠易激综合征患者血液和结肠活检中分离出的T细胞激活增加。此外，大量研究表明，低度黏膜炎症与肠易激综合征有关。肠易激综合征患者胃肠道黏膜中，靠近肠神经的地方存在促炎细胞因子水平升高，肥大细胞数量增多。这种情况可能与免疫系统的激活和从分离的外周血单核细胞中释放的促炎细胞因子增加有关，特别是在腹泻型肠易激综合征患者中。
多项研究也调查了肠易激综合征和肠道菌群组成之间的关系。在大多数研究中，肠易激综合征患者的粪便细菌物种多样性降低。肠易激综合征患者中硬壁菌门/拟杆菌门的比例增加，梭菌纲和梭菌目细菌丰度增加，拟杆菌纲和拟杆菌目的细菌丰度减少。特定菌群的增加或减少可能导致肠道菌群失调，这是肠易激综合征的一个潜在标志。
因此，肠道菌群参与正常肠道屏障完整性和肠道免疫系统的发育，也可能在肠易激综合征病理生理学中肠道功能失调中发挥核心作用。
人工甜味剂、肠道菌群和肠易激综合征
人工甜味剂是一种合成的无营养甜味剂，其特点是在不增加热量摄入的情况下增加甜度。人工甜味剂主要存在于软饮料、零食、无糖糖果和调味乳制品中，常见的人工甜味剂有安赛蜜、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精、三氯蔗糖和纽甜等。
人工甜味剂和肠道菌群组成
在大鼠中，糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜的摄入被证明与拟杆菌属和梭菌目细菌的增加有关。大鼠持续低剂量的摄入阿斯巴甜会增加柔嫩梭菌和肠杆菌科细菌的数量。摄入纽甜的小鼠拟杆菌门细菌显著增加，厚壁菌门细菌显著下降。在一项人类临床研究中，摄入阿斯巴甜和安赛蜜导致细菌多样性减少。
根据对人类和动物研究的系统性分析显示，摄入人工甜味剂，包括安赛蜜、阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖、甜蜜素和纽甜，与肠道菌群失调有关。
人工甜味剂对肠道功能和新陈代谢的影响
许多研究探讨了人工甜味剂对肠道菌群和宿主健康的影响。人工甜味剂的摄入与胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的增加有关。摄入糖精的小鼠多聚糖的降解显著增加，而肠道细菌本可以将多聚糖发酵产生短链脂肪酸，所以糖精的摄入导致多聚糖降解增加，会降低短链脂肪酸的产生。
在病态肥胖的成年人中，富含人工甜味剂的饮食与丁酸的产生减少有关。丁酸可以通过降低食欲和激活褐色脂肪组织，发挥抗肥胖的作用。因此，人工甜味剂可能对多聚糖发酵和短链脂肪酸的产生具有不利影响，从而导致代谢紊乱。
此外，摄入糖精6个月后的小鼠肝脏出现了明显的炎症反应，TNF-α的表达升高。TNF-α是炎症中的关键细胞因子，TNF-α的表达又可以进一步激活炎症通路诱导细胞损伤和炎症反应。
人工甜味剂对肠易激综合征中肠道菌群变化的影响
迄今为止，人工甜味剂导致的肠道菌群变化与肠易激综合征之间的直接联系还没有得到深入研究。然而，一些研究表明，腹泻型肠易激综合征患者中拟杆菌数量显著增加。另外，一些荟萃分析也显示，肠易激综合征与肠道菌群失调有关，肠杆菌科和拟杆菌属细菌增加。如前所述，人工甜味剂的摄入可以增加动物模型中的拟杆菌属和肠杆菌科的细菌。肠杆菌科的细菌，比如大肠杆菌、克雷伯氏菌、变形杆菌等属于变形杆菌门，定位于黏膜上皮附近。病原体感染、化学诱导的结肠炎或宿主免疫缺陷可以引起肠道炎症并刺激肠杆菌科细菌的生长。因此，人工甜味剂可能与肠道菌群失调、肠道炎症以及因此而出现的肠易激综合征相关的症状有关。
乳化剂、肠道菌群和肠易激综合征
乳化剂是能够改善乳浊液中各种构成相之间的表面张力，使之形成均匀稳定的分散体系或乳浊液的物质。食品中添加乳化剂是为了帮助维持稳定性和延长保质期。它们存在于各种加工食品中，比如酱汁、布丁、人造奶油和冰淇淋等等。它们在西方饮食中非常普遍。
乳化剂对肠道菌群组成的影响
许多研究调查了乳化剂对肠道菌群的影响，比如羧甲基纤维素（CMC）和聚山梨酯-80（P80）。IL-10基因缺失小鼠经2%的 CMC溶液喂养3周，回肠中的总细菌丰度增加。具体来说，回肠和空肠中的直肠真杆菌数量减少，而拟杆菌数量增加。持续8周的P80处理会增加小鼠γ-变形菌的丰富，降低小肠内的物种多样性，但不影响结肠内的物种多样性。甘油单月桂酸酯是另一种被研究的乳化剂。甘油单月桂酸酯显著降低了小鼠嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的数量，而增加了产酸拟杆菌（Bacteroides acidifaciens）和大肠杆菌的数量。
这里只是列举了一部分结果，不同的研究在结果上也存在些许差异，而且也缺乏直接的人类临床研究，但是已有的研究告诉我们，乳化剂可能可以直接改变肠道菌群组成。
乳化剂与肠道功能
P80和CMC对肠道菌群组成会产生较大的影响，这些影响与小鼠肠道通透性、LPS水平和血液循环鞭毛蛋白水平的增加有关，这是由于肠道黏液厚度减少的结果。LPS会激活免疫系统，导致全身性炎症反应，而鞭毛蛋白被认为是一种有效的免疫激活剂，在微生物感染中形成先天性免疫和适应性免疫。
给无菌小鼠移植P80和CMC处理小鼠的肠道细菌，可以观察到低度的肠道炎症。有研究发现了这些乳化剂在促进肠道炎症和结肠癌变中的作用。具体来说，小鼠摄入P80四周后，粘蛋白-2表达降低，脂质运载蛋白-2、脂多糖和鞭毛蛋白增加，这与更高的肿瘤发生率相关。
此外，一项啮齿动物研究表明，CMC和P80加重了回肠炎，增加了产硫化物的细菌的数量。产硫化物的细菌，比如沃氏嗜胆菌（Bilophila wadsworthia）产生的高浓度硫化物可能会减少黏液中的二硫键，裂解MUC2蛋白网络。MUC2是由杯状细胞分泌的，在黏液层稳定性和黏膜修复中起着关键作用。
乳化剂对肠易激综合征的影响
黏膜屏障的改变可以使肠腔内的一些抗原得以通过，从而激活与腹泻症状有关的黏膜免疫反应。如上所述，乳化剂会影响肠道菌群的组成，包括增加硫酸盐还原菌的水平，这会加剧肠易激综合征的症状。硫酸盐还原菌会将硫酸盐还原为硫化氢，而硫化氢被认为是一种调节肠道炎症的气体神经递质。硫酸盐还原菌通过产生硫化氢在调节肠易激综合征的内脏疼痛中发挥重要作用。
因此，肠易激综合征患者摄入乳化剂可能增加肠道屏障通透性和肠道炎症，使LPS和鞭毛蛋白水平升高，MUC2水平降低。小鼠摄入CMC和P80十二周可诱发肠道慢性炎症，改变肠道菌群组成。
食品着色剂、肠道菌群和肠易激综合征
食品着色剂和肠道菌群组成
着色剂主要被添加到奶酪、酱汁、脱脂牛奶、冰淇淋、糕点、糖果、巧克力和口香糖中。二氧化钛（TiO2）是食品中常用的增白剂。
许多研究调查了二氧化钛对肠道菌群组成的影响。二氧化钛会显著增加小鼠厚壁菌门的丰度而减少拟杆菌门的丰度。特别是，二氧化钛会显著影响巴恩斯氏菌（Barnesiella）的丰度，这是隶属于拟杆菌门紫单胞菌科的一种厌氧菌，它是一种关键的肠道保护细菌，可以帮助清除肠道中的有害细菌。摄入含有0.1%的二氧化钛的饲料3个月后，小鼠的乳酸杆菌和双歧杆菌含量显著下降。目前还没有二氧化钛对人体菌群影响的临床研究，但是动物研究足够提示我们，它会影响我们的肠道菌群。
食品着色剂和肠道功能
像二氧化钛这样的食用色素可能会影响肠道内稳态。事实上，最近各种体外和动物研究已经表明，二氧化钛摄入与肠道菌群的功能性不良影响之间存在潜在的关联。大鼠摄入二氧化钛一周后，派尔集合淋巴结中分离出的免疫细胞受到刺激后，Th-1细胞减少，IFN-γ的分泌增加，Th1/Th17炎症反应增加。
另外，二氧化钛的摄入与啮齿类动物肠道疾病和结直肠癌的发生可能存在关联。另一方面，较高剂量的二氧化钛（50 mg/kg体重/天）会降低小鼠短链脂肪酸的水平、降低黏液相关基因MUC2的表达、增加炎症反应以及改变结肠隐窝长度。因此，二氧化钛对肠道菌群和肠道健康的影响值得重视。
食品着色剂对肠易激综合征中肠道菌群变化的影响
如前所述，二氧化钛会显著降低巴恩斯氏菌的丰度，且呈现剂量依赖性。与此同时，另一项研究发现，肠易激综合征小鼠中巴恩斯氏菌水平明显降低，而由低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、菊粉和花青素组成的益生元混合物可以对肠易激综合征小鼠肠道菌群产生正向影响，显著增加巴恩斯氏菌的水平，并调节免疫应答。此外，在IL-10基因敲除的小鼠结肠炎的发生过程中，较高水平的巴恩斯氏菌与较低的疾病活性水平相关。
这些结果表明，巴恩斯氏菌具有保护肠道的作用并在免疫调节中发挥重要作用。因此，食用着色剂比如二氧化钛可能导致肠道菌群失调，而特定细菌的变化，比如巴恩斯氏菌的减少，可能参与肠易激综合征的发生。
防腐剂、肠道菌群和肠易激综合征
食品防腐剂是能够防止食品腐败变质的一类食品添加剂。它们可以抑制细菌、真菌的生长，或作为抗氧化剂抑制食物成分的氧化。一些研究重点关注了抗微生物的人工防腐剂，包括苯甲酸钠、山梨酸钾、硝酸钠和亚硝酸钠。
食品防腐剂本身的作用是为了抑制微生物的生长，然而它们对肠道菌群的影响却一直被忽视。最近的一项研究使用定植人类肠道菌群的小鼠模型发现，苯甲酸钠、亚硝酸钠和山梨酸钾的混合物会导致肠道菌群失调，表现为变形菌门细菌过度生长和梭菌目细菌减少。研究人员进一步研究了肠道菌群对苯甲酸钠、亚硝酸钠和山梨酸钾的敏感性，相比于某些具有促炎特性或易导致结肠炎的肠道细菌，一些具有抗炎特性的肠道细菌，比如酪丁酸梭菌（Clostridium tyrobutyricum）或副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei）更容易受到影响，数量明显减少。
一项随机对照试验表明，补充副干酪乳杆菌18周可以调节肠易激综合征患者的肠道菌群结构和功能，降低免疫激活。的确，经副干酪乳杆菌治疗后，与安慰剂相比，IL15水平显著下降，提示副干酪乳杆菌在恢复肠道调节和黏膜完整性方面发挥关键作用。食品防腐剂对副干酪乳杆菌的影响也可能与肠易激综合征有关。
总结：食品添加剂可能是肠易激综合征的一个潜在驱动因素
食品添加剂是现代人类饮食的一个重要组成部分，虽然食品加工中添加剂的使用受到各个国家食品安全部门的监管，然而，对食品添加剂对人类健康影响的评价显然已经过时了。随着我们对肠道菌群及其对人类健康影响了解，食品添加剂对肠道菌群的影响也越来越受到关注。
的确，在动物研究中，摄入食品添加剂，比如乳化剂、人工甜味剂、食品着色剂和防腐剂等，会改变肠道菌群的组成。肠道微生物多样性是人类健康的重要指标，肠道菌群失调可能与肠道功能障碍有关，导致宿主炎症和各种非传染性疾病以及肠易激综合征。因此，食品添加剂不仅对肠道菌群的组成有重大影响，而且对其功能也有重大影响。另一方面，肠易激综合征明显与肠道菌群组成平衡的改变有关，影响肠道功能。所有这些发现都为研究食品添加剂对可能参与肠易激综合征发生的肠道菌群组成的潜在影响提供了有价值的见解。
过去几十年里，超加工食品的消费持续增加，而食品添加剂被广泛使用在许多这样的产品之中，因此我们有理由相信，食品添加剂导致的肠道菌群的改变可能是现在各种慢性疾病包括肠易激综合征的发病率不断增长的原因之一。
我们知道，在毒理学中，物质的剂量和反应之间的关系是至关重要的。偶尔摄入食品添加剂可能对我们没有多大的影响，但是现在在日常生活中，作为消费者，可能接触到各种食品添加剂，几乎所有加工食品中都可以找到添加剂的影子，有超过10%的食品中甚至含有五种以上的食品添加剂，这种叠加效应一直被忽视。另外，我们现在也缺乏这些物质每日摄入量的数据，尽管食品安全监管部门对每一类食品添加剂确定了可接受的每日摄入量，但是食品成分表对食品添加剂的含量提供的信息却很少。
到目前为止，关于食品添加剂对肠易激综合征患者肠道菌群的影响的直接数据也还很少。然而，食品添加剂会引起肠道内稳态的失调，引起肠道屏障的改变和免疫应答的激活。肠道微生物的这些变化可能会加重肠易激综合征相关的肠道症状，比如内脏疼痛、轻度炎症和排便习惯的改变。尽管大多数研究都是在动物身上进行的，而且还需要进行人体研究，但许多人工甜味剂、乳化剂、食用色素和防腐剂可能是肠易激综合征的一个潜在驱动因素，通过破坏肠道菌群来发挥作用。肠易激综合征患者也应在注意食品添加剂的摄入。