【有机】中国海洋大学徐涛课题组： 硫代和硒代酰胺的化学选择性多氟甲基化

化学选择性的引入多氟甲硫基或多氟甲硒基到小分子药物（SMD）中，在学术界和制药行业已经成为一个新兴领域。主要原因是它们改善了细胞的代谢稳定性和细胞膜渗透性，同时调节了药物的电子性质。统计表明，大多数SMD都含有富氮杂环，这使得杂环的精确化学修饰成为药物化学特别是生物相关分子的永久课题。近日，中国海洋大学医药学院徐涛课题组报道了硫代和硒代酰胺的化学选择性多氟甲基化，研究成果以“Chemoselective Perfluoromethylation of Thio- and Selenoamides”为题发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03241）。

目前，研究人员已经报道了不同的策略和试剂来直接或间接地引进SCF₃基团。其中，廉价稳定的CF₃SO₂Na试剂被广泛用作三氟甲基化策略中的CF₃源，该方案是由Langlois课题组在1994年首次报道的（Figure 2a）。Barton课题组利用罕见的硫羟肟酯（thiohydroxamic ester）通过光引发的脱羧重排策略引入了SCF₃基团（Figure 2b）。

（来源：Organic Letters）

受到这些启发，作者在生物学上重要的核苷或氮杂环分子上化学选择性的引入SCR_F和SeCR_F基团，对于之前Baran课题组报道的杂环分子的C-H三氟甲基化是一个有效的补充（Figure 2c）。通过对铜盐、溶剂、温度等条件进行筛选，确定反应的最佳条件为：以CuI为催化剂，Acetone为溶剂，对商业可得的巯基嘌呤1a进行三氟甲基化，以85%的收率得到目标产物2a。

在最优反应条件下，作者考察了硫酰胺三氟甲基化的底物范围（Table 2）。烷基取代的巯基嘌呤以中等到良好的收率得到三氟甲硫基化产物，并且兼容多种官能团（如：环丙烷、羟基、烯基、炔基等）。其他骨架的底物（如：6-硫代别嘌呤醇、4-硫代喹唑啉酮、硫嘧啶酮、异喹啉硫酮等）都以较好的收率得到三氟甲硫基化产物。其中三乙酰基保护的的6-疏基嘌呤核苷 1aa，作为一个高度抗肿瘤药和免疫抑制代谢物，可以成功地形成反式三氟甲硫基化产物2aa（63%）。将抗病毒药物阿昔洛韦类似物(1ab)和更昔洛韦类似物(1ac)转化为三氟甲硫基化产物，分别以73%和67%的收率获得目标产物2ab和2ac。在标准条件下，6-巯基嘌呤核苷(1ad)以85%的总收率转化为所需的2ad及其丙酮保护的产物2ad'，表明了该方法在修饰候选药物方面的实用性。

（来源：Organic Letters）

接着，作者探究了硒酰胺三氟甲基化的底物范围（Table 3）。令人高兴的是，预期SeCF₃嘌呤4a−4c都以较好的收率分离得到（63-75%）。我们的方法也被证明是一种引入SeCF₂H和SCF₂H基团的实用策略，产物4e和4f分别以61%和64%的产率分离得到，生物活性分子和类药物分子4g的收率也很高（62%）。

（来源：Organic Letters）

为了证明该方法的实用性，作者还探索了标准条件下的克级制备。如Scheme 1所示，14 mmol的1a在标准条件下反应，可以较高收率的得到相应的目标产物。此外，作者还进行了“自由基时钟”实验（Scheme 2），尝试性地提出反应过程如Figure 2c所示。

（来源：Organic Letters）

（来源：Organic Letters）

总结：作者报道了由铜介导的硫代和硒代酰胺的化学选择性多氟甲基化。多种含-XCR_F杂环化合物以中等至良好产率分离得到。对自由基敏感的官能团如烯烃和炔烃具有良好的耐受性。首次报道使用硫酰胺或硒酰胺来实现-XCR_F杂环化合物的合成策略。其中，抗肿瘤药物1a、抗病毒药物阿昔洛韦类似物1ab和更昔洛韦类似物1ac都可以较高收率的得到其三氟甲硫基化的产物，抗肿瘤和免疫抑制代谢物1aa、1ad和3g则可以分别得到其三氟甲硫基化和三氟甲硒基化产物（Table 4），这些对于类药分子的结构修饰将会在医学研究中具有潜在的应用价值。

（来源：Organic Letters）

本文的第一完成单位是中国海洋大学医药学院分子合成中心，通讯作者徐涛教授入选中国海外高层次引才计划、泰山学者青年专家、海洋国家实验室“鳌山人才”优秀青年学者、中国海洋大学“筑峰”三层次教授，文章第一作者是医药学院的博士生徐显弘。该工作同时得到了国家自然科学基金青年，面上和重大项目（81973232, 81991522），NSFC-山东联合基金重点项目（U1706213）等的支持。

第一作者徐显弘