【醍醐音】之金锋教授：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗未来畅想
当前新辅助治疗相关研究层出不穷，治疗手段亦是多种多样，对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗如今又有了新的认识。如何看待新辅助治疗格局及未来探索方向，【肿瘤资讯】特别邀请到中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任金锋教授，就HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的内涵进行深入剖析。
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
新辅助治疗“三大优势”，助推早期乳腺癌更长、更好生存
金锋教授：近年来乳腺癌新辅助治疗发展极为迅速，对于新辅助治疗有以下几方面需予以关注。
新辅助治疗的目的是什么？前一个时期，我们认为新辅助治疗的目的仅在于降期，使不可手术的患者可以手术，使不能保乳的患者获得保乳的机会。而今，对于新辅助治疗我们有了新的认识，认为其应加入生物信息学，根据新辅助治疗后的不同效果考虑是否需要强化治疗，以获得更好地近期和远期生存。这一观点不仅得到了国内乳腺癌同行的认可，在全球同行中也广为接受。既往应用几十年的AJCC指南，在第8版【1】更新中亦在TNM分期的基础上融入了生物信息学内容，而我们也秉承这一理念往前推进。
如何看待各种人群的筛选？复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授曾进行了归纳【2】，一是局部晚期作为新辅助治疗的必选人群，其目的是经过新辅助治疗后可实现R0切除。二是三阴性乳腺癌和HER2阳性人群的优选。国内认为肿瘤大于2cm者，可以考虑进行新辅助治疗。对HER2阳性乳腺癌进行新辅助治疗的目的在于观察靶向药物与细胞毒药物进行有机结合后，可根据不同疗效决定后续是否进行强化治疗。目前对于这一理念我们正在借鉴。三是对于新辅助治疗的可选患者我们愈加明确，即只要后续考虑综合治疗的患者，都可以将综合治疗，例如将化疗或联合靶向治疗移至手术前。
在分子分型时代如何进行有效的分类治疗？这是我们当前面临的重要问题。目前乳腺癌主要分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型及三阴性乳腺癌。对于HER2扩增的乳腺癌需进行靶向治疗：应以靶向药物升阶梯的思想更好地控制HER2靶点；关于细胞毒类药物如何与靶向药物配伍，应思考如何在规范和有效的前提下，进行降阶梯的思考。
总体而言，对于新辅助治疗的意义现在有了新的观点，而这一理念改变最终受益的是患者。
pCR作为新辅助治疗近期疗效目标，有望转化为远期生存获益
金锋教授：谈及HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的格局首先需了解当前用于新辅助治疗的靶向药物分类，目前主要有原研药、生物类似药及改构药。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗是原创新药，其数据成熟度最好，目前已有大量的临床研究证实其近期疗效可以转变为远期疗效。对于当前比较火热的生物类似药和改构药，近期疗效不错，但我们最终的目的是让患者获得高质量的长期生存，因此我们现在需要等待并确认新出现的药物能否让患者实现高质量的长期生存，我们需要有这样的耐心。
将病理学完全缓解（pCR）作为近期疗效的目标【3】，我认为是一个好消息。pCR能否全面转化为良好的远期疗效需要有相当的数据支持。当前各类指南中认为近期实现pCR的患者多数可以转为远期疗效，当然其前提是基于规范治疗。
pCR定义略有差异，但实现pCR终点可更好地转化为长期获益
金锋教授：对于pCR的定义，国际上有不同的观念，主要差异在于是否评估淋巴结，以及是否允许DCIS的存在。目前国际性临床试验中主要采用的pCR定义为：乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性，《中国乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识(2020版)》【4】也采用此pCR定义。研究提示，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后pCR的患者往往可以更好地转化为远期疗效。
曲帕双靶联合不同新辅助化疗方案带来的tpCR的提高及长期获益
在过去10多年中，我们也曾进行过很多探索，以曲妥珠单抗（赫赛汀）为例，其在晚期乳腺癌中获得了很好的疗效，而后逐步前推至早期，乃至新辅助治疗。而在新辅助治疗中靶向药物的加入确实带来了很好的疗效，并且能够转化为远期疗效。诸如经典研究NOAH研究【5】以单靶药物加上细胞毒药物带来了10年以上的生存获益。而后进行双靶新辅助治疗的NeoSphere研究【6】，导致对HER2靶点有了更深刻的认识——控制HER2靶点较增加细胞毒药物更为重要。POENY研究【7】是NeoSphere研究的亚洲版，比较中国人群中HER2阳性早期、局部晚期乳腺癌新辅助曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合多西他赛（PHT）对比曲妥珠单抗加安慰剂联合多西他赛（HT）的pCR率差异，让国人对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗有了更大的信心。
NeoSphere研究
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗未来畅想
金锋教授：对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，首先需明确在规范治疗前提下的pCR才有可能转化为远期疗效。通过规范治疗，不仅达到pCR的患者可以实现远期生存获益，对于那些没有达到pCR的患者也可以在局部治疗后进行有效的强化治疗提高远期生存。例如大家所非常熟悉的HER2阳性乳腺癌患者，实现pCR的患者，可以应用双靶辅助治疗；没有pCR的患者则可考虑T-DM1进行辅助治疗；对于三阴性乳腺癌后期还可强化卡培他滨进行治疗。这都是我们所熟悉的治疗方案，关键在于如何践行。
对于未来的发展方向，第一是当前的治疗方案能否进一步优化。对于HER2靶点，我反复强调应竭尽所有力量进行控制，循证数据【8】证实曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在离开细胞毒药物的辅助后，依然能够实现很高的pCR率，这让我充分意识到HER2靶点控制的重要性。目前我们拥有了较好与细胞毒类药物的配伍方案，例如将紫杉类与双靶结合，可实现很好的pCR，并能将其变成远期高质量的疗效，未来可进一步探索更好的方案。
第二，有效方案的人群筛选也是今后需要进一步探索的重大问题。尽管今年的ASCO、ESMO、CSCO等国内外会议也进行了相关的探索，但针对有效人群的筛选方面还有待突破，这将为个体化治疗带来更大的信心。
第三，应结合我国国情。遵循指南进行规范化治疗是首要前提，但指南的落地是一个问题。目前国内正在推行合理用药的质量控制，并在后续治疗和随访中进行干预，不仅针对靶向治疗，亦针对内分泌治疗。此外，我们还可往前推移，建立相关模型对高危人群进行筛查与跟踪，践行全方位、全周期管理理念。虽然目前还有很长一段路要走，但我们会继续努力将其做好！
1.Prognostic Stage Groups & What They Mean. The New AJCC 8thEdition Breast Cancer Staging.
2.中国乳腺癌新辅助治疗专家组. 中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）［J］. 中国癌症杂志, 2019, 29 (5): 390-400.
3.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)[J]. 中国癌症杂志, 2019, v.29;No.238(08):56-127.
4.《中国乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识(2020版)》. 中华病理学杂志.2020；49（4）：296-304.
5.Gianni L, et al. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):377-84.
6.Gianni L, et a. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.
7.Shao Z, et al. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):e193692.
8.Ulrike Nitz, et al. JCO.2016.34.15_suppl.518