2020版NCCN《骨肿瘤临床实践指南》解读
本文来源：《中华外科杂志》2020年第58卷第六期，430-434页
本文作者：牛晓辉
过去10年里美国癌症患者的病死率持续下降，但疗效进展较为突出的是4种常见肿瘤：肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌[1]。骨肿瘤属于罕见病，只占所有恶性肿瘤的0.2%，罕见病诊治的最大的问题是规范化程度较差，由于我国区域医疗发展不均衡，诊治不规范问题尤为突出。
NCCN每年发布更新版《骨肿瘤临床实践指南》，提出最具代表性的几种骨肿瘤的诊治建议，包括骨肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤、骨巨细胞瘤及脊索瘤。笔者就2020年最新版指南的要点进行解读[2]，期望对我国相关专业的临床医师和学者有所帮助。
骨肉瘤
▶ NCCN指南对不同类别骨肉瘤诊治策略的建议
根据原发肿瘤部位，骨肉瘤可简单分为髓内、骨表面和骨外三类。结合病理学结果及分期，按诊断与治疗流程可分为五类：低度恶性骨肉瘤（髓内和骨表面）、骨膜骨肉瘤、高度恶性骨肉瘤（髓内+骨表面）、初诊转移骨肉瘤、骨外骨肉瘤。低度恶性骨肉瘤应首先考虑手术治疗，根据术后病理学结果确定是否需行术后化疗。骨膜骨肉瘤为中度恶性，可考虑术前进行化疗，但尚无研究结果表明化疗可改善这类患者的预后[3,4]。
高度恶性骨肉瘤行新辅助化疗后需评估疗效并重新分期，如果肿瘤不可切除，可继续化疗并考虑放疗；如果肿瘤可切除，但边界为阳性，可在化疗的同时考虑局部治疗（外科切除、放疗），但若术前化疗效果不佳（坏死率<90%），术后可继续术前化疗方案或考虑更改化疗方案。对于初诊转移但转移灶可切除的患者，化疗和局部治疗的同时，应积极切除转移灶；对于不可切除的患者，以化疗和放疗为主，但治疗过程中需评价疗效，如转变为可切除，也应积极手术治疗。其他高度恶性的肉瘤，如未分化多形性肉瘤，可按高度恶性骨肉瘤处理。
▶ 对NCCN骨肉瘤诊治建议的解读
骨肉瘤较为公认的预后因素包括：患者年龄、肿瘤部位、肿瘤最大径、是否转移及转移部位、对化疗的组织学反应、手术类型和手术切缘等。由于肿瘤部位对预后影响很大，因此NCCN推荐采用AJCC肿瘤分期系统，而新的AJCC分期按照部位分为：肢体-躯干-颅面骨、脊柱、骨盆三类，不同部位的分期细节不同。也有学者提出其他的预后因素，一项纳入4 838例骨肉瘤患者新辅助化疗试验数据的Meta分析结果显示，女性患者经治疗后肿瘤坏死率高的比例更高，总体生存率也更高，同时儿童骨肉瘤患者较成人预后更好[5]；有研究结果显示体重指数高的骨肉瘤患者比体重指数低的患者预后差[6]，但这些预后因素都均需更多研究结果证实。
对于骨肉瘤一线化疗药物的应用，早期研究建议至少应用3种药物[7,8]，可以选择的药物包括：多柔比星、顺铂、博来霉素、环磷酰胺或异环磷酰胺、达汀霉素、大剂量甲氨蝶呤。随后的临床试验表明，短期密集的包含顺铂和阿霉素的化疗方案能产生良好的长期疗效[9]；因此，MAP方案（大剂量甲氨蝶呤、阿霉素和顺铂）作为Ⅰ类推荐用于骨肉瘤的一线治疗。我国2018年版《CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南》提出骨肉瘤患者应至少选用两种药物，并保证足够的剂量强度，与NCCN指南一致。值得一提的是，米伐木肽（liposomal muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine或mifamurtide，MTP-PE）虽未被美国食品药品监督管理局批准用于骨肉瘤的治疗，但仍进入NCCN指南的推荐。研究结果表明，对于无转移的骨肉瘤患者，加用MTP-PE可以将6年总体生存率从70%提高到78%，但对于已转移的骨肉瘤患者，MTP-PE并不能改善预后[10]。
初诊转移的骨肉瘤患者预后较差，一项纳入57例初诊转移的骨肉瘤患者的研究结果显示[11]，患者2年无进展生存率和总体生存率分别为21%和55%，而无转移的骨肉瘤患者2年无进展生存率和总体生存率分别为75%和94%。大约30%的无转移骨肉瘤患者和80%的转移性骨肉瘤患者经一线治疗后出现进展，尽管有很多种二线药物，但仍然缺乏理想的治疗效果。NCCN指南建议：如果出现转移或复发，患者应首先接受二线化疗和（或）外科切除（具有手术适应证），而不是靶向治疗，并用影像学手段评估化疗反应。2020年NCCN指南中推荐靶向治疗可作为二线治疗选择，目前推荐的药物仅有瑞戈非尼和索拉非尼[12,13]。一项关于索拉非尼和依维莫司联合治疗进展期或转移性骨肉瘤患者的研究结果显示，6个月疾病无进展生存率为45%（17/38），但因为药物不良反应，66%的患者需要减量或者中断治疗[14]。因此，2019年版的NCCN指南不再推荐此方案作为骨肉瘤的二线方案。
对于全身检查，NCCN指南建议行PET-CT和（或）全身骨扫描，但PET-CT能否完全代替骨扫描尚存争议。在临床工作中，一些患者行骨扫描发现摄取增加，但PET-CT检查结果显示标准摄取值并无明显增高，对此仍需更多研究结果证实[15,16]。
2020年版指南与2019年版比较，在骨肉瘤部分的更新主要是：重新推荐索拉非尼和依维莫司联合用于进展期或转移性骨肉瘤患者的二线治疗，瑞戈非尼以Ⅰ类证据作为进展期或转移性骨肉瘤患者的二线治疗，不再推荐异环磷酰胺、顺铂和表柔比星用于骨肉瘤的一线治疗，不再推荐镭223用于进展期/转移性骨肉瘤患者的二线治疗。
尤文肉瘤
▶ NCCN指南对尤文肉瘤诊治策略的建议
尤文肉瘤患者需首先接受至少9周的化疗，尽管在化疗前已进行了分期，但在开始局部治疗前需再次分期。与骨肉瘤不同，放疗与外科手术都是尤文肉瘤的局部治疗手段。对于外科手术阳性边界的患者，建议选择放疗后再化疗，或者同步放化疗。治疗后出现局部进展的患者，以化疗为主，可同时考虑局部放疗和（或）手术。尤文肉瘤出现远处寡转移，可考虑转移灶切除或放疗。尤文肉瘤出现多发肺转移灶，但仅有肺转移，且对治疗部分反应的患者，可行肺肿瘤切除+全肺放疗，如果仅有肺转移但对治疗完全反应的，考虑行全肺放疗。对于广泛转移的患者，主要依靠化疗，也可行姑息性手术或放疗用于缓解局部症状。
▶ 对NCCN尤文肉瘤诊治建议的解读
了解尤文肉瘤的预后因素对合理诊治非常重要，以下情况提示尤文肉瘤的预后相对较好，包括：病灶位于长骨远端，肿瘤体积小，初诊时未发生转移。尤文肉瘤常见的转移部位包括肺、骨和骨髓。一项回顾性研究结果显示，975例尤文肉瘤患者中，转移患者的5年无进展生存为22%，而非转移患者为55%，肺转移患者的预后优于骨转移患者[17]。
INT-0091研究结果显示手术和放疗对尤文肉瘤的局部控制效果类似，局部复发率约为25%，但手术和放疗联合可以进一步将局部复发率降至10.5% [18]。但不管是单独手术、单独放疗，还是手术联合放疗，患者的5年无进展生存率并无明显差异。因此，我们可以通过手术联合放疗提高局部控制率，但是对于全身控制，仍需依靠化疗。
关于化疗，IESS-Ⅰ和IESS-Ⅱ研究结果显示，VACD方案（长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺和多柔比星）明显优于VAC方案（长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺），其5年生存率分别为65%和28%[19]。进一步研究结果显示，添加异环磷酰胺和依托泊苷的化疗方案（VACD-IE）比VACD方案效果更好，其5年总体生存率分别为72%和61%，差异有统计学意义[20]。
但对于有远处转移的尤文肉瘤患者，添加异环磷酰胺和依托泊苷并不能提高生存率。有研究结果证实，增加异环磷酰胺的剂量并不能提高疗效，但通过缩短两次化疗的间隔可以提高疗效。在一项纳入568例尤文肉瘤患者的随机对照研究中，患者均采用VDC-IE方案，每2周与每3周一次给药，5年无进展生存率分别为73%和65% [21]。
基于这些研究结果，NCCN建议：对于无转移的尤文肉瘤，建议采用VDC-IE方案，但对于有存在肿瘤转移的患者则建议采用VDC方案，此为临床治疗要点。另外，由于化疗与患者生存率密切相关，尤文肉瘤的术后化疗时间必须足够，根据具体方案，时间一般为28~49周。
2020年版指南与2019年版比较，在尤文肉瘤部分的更新内容主要为：对于进展期或转移性尤文肉瘤的二线治疗，增加以伊立替康为基础，酌情添加替莫唑胺和（或）长春新碱的方案，删除原长春新碱±伊立替康方案。在化疗有效的尤文肉瘤中对转移性尤文肉瘤的处理流程进行细分，其中广泛转移者以继续化疗为主，有症状的可以考虑姑息手术、放疗或其他治疗；非广泛转移者的局部治疗与无转移的尤文肉瘤类似，对于转移灶，根据情况进行手术或放疗。
骨巨细胞瘤
▶ NCCN指南对骨巨细胞瘤诊治策略的建议
骨巨细胞瘤目前缺乏良好的分期系统，NCCN指南按照有无远处转移对治疗流程进行分层。对无远处转移仅有局部病灶患者，按照可切除和不可切除进行分类，可切除病灶则建议手术；不可切除病灶或虽可切除但切除可能引起严重功能障碍的，建议使用地舒单抗治疗，根据情况也可以考虑选择性栓塞治疗，或干扰素治疗和放疗。非手术治疗后转变为可切除者应手术切除，仍然不可切除者可继续应用非手术治疗方式处理。对于有远处转移病灶患者，局部处理方式同无转移患者，对于转移灶，可以考虑外科切除，外科边界是囊内即可。若转移灶不可切除，可考虑药物治疗，如地舒单抗、干扰素等；也可考虑观察或放疗。对于局部复发患者，即使病灶可切除，NCCN也建议考虑术前应用地舒单抗治疗，这不同于初治可切除病灶患者。
▶ 对NCCN骨巨细胞瘤诊治建议的解读
近几年由于地舒单抗的应用，NCCN骨巨细胞瘤诊治指南有了很大变化。美国食品药品监督管理局于2013年6月批准地舒单抗用于成人和骨骼发育成熟的青少年骨巨细胞瘤的治疗，主要适应证为不可切除或切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤患者。我国国家药品监督管理局于2019年5月批准地舒单抗在我国上市，适应证与美国相同。
地舒单抗的作用主要有两方面：（1）用于不可切除病灶的维持治疗；（2）用于将不可切除病灶转化为可切除病灶，或者减少手术范围，起到降期作用。由于地舒单抗仅能通过阻断RANK-RANKL通路抑制溶骨，并无直接杀伤骨巨细胞瘤中梭形肿瘤细胞的作用，因此不管是NCCN指南，还是我国药品监管机构批准的地舒单抗药物适应证，都不含骨巨细胞瘤术后复发的预防。
目前指南并没有明确地说明地舒单抗应用的剂量和时间，根据最新的大宗病例临床研究，推荐用法为：每月1次，每次120 mg皮内注射，第1个月增加负荷剂量（第1个月第1、8、15天分别给药1次，每次120 mg）。对于不可切除病灶的维持治疗，目前应用的时间范围为40.9~82.4个月，中位时间为65.8个月[22]。对于不可切除病灶转变为可切除病灶的降期治疗需12.4~28.6个月[23]，中位时间19.5个月。关于合理的应用时间还缺乏统一意见，尚需要更多的临床病例研究。
需要指出的是，最新的前瞻性临床试验结果显示，骨巨细胞瘤患者下颌骨坏死的发生率随地舒单抗暴露时间的增加而增加，在中位治疗时间分别为44.4个月和20.1个月的两组患者中，下颌骨坏死发生率分别为9%和3%[22]。该研究纳入了526例骨巨细胞瘤患者，有5例发生恶变，恶变率为1%，不高于既往文献报道的2%的恶变率。值得一提的是，该研究中15例患者最终证实为骨的恶性肿瘤被误诊为骨巨细胞瘤，因此，临床上应用地舒单抗之前的诊断非常重要。
关于随访策略，NCCN建议前2年每半年1次，2年后每年1次。与NCCN指南不同，目前我国常采取的随访策略建议是前半年每3个月1次，半年至第2年每6个月1次，此后每年1次。骨扫描应每年复查1次，以监测局部复发和全身多发病灶情况。
软骨肉瘤
软骨肉瘤可分为低度恶性、高度恶性或透明细胞、转移性、去分化和间叶性。对于低度恶性，根据肿瘤部位，可考虑囊内或广泛切除，而高度恶性则建议广泛切除。不管是低度恶性还是高度恶性，如果不可切除，可考虑放疗。
对于高度恶性软骨肉瘤，NCCN不建议进行新辅助或辅助化疗，即使出现局部复发，仍考虑手术治疗；如果边界阳性，可考虑再次手术或局部放疗。对于转移性软骨肉瘤，若为寡转移，转移灶可切除则建议手术切除，不可切除则建议放疗。对于出现广泛转移的病例，局部治疗可考虑手术、放疗或消融，以缓解症状；全身治疗可考虑化疗。可建议转移性患者入组临床试验。对于去分化软骨肉瘤，按照骨肉瘤的治疗原则处理，而间叶性软骨肉瘤，则按照尤文肉瘤的治疗原则处理。
软骨肉瘤患者的预后除了与病理亚型相关外，还与肿瘤大小和部位密切相关。譬如肿瘤很大或者位于骨盆，不管病理分级如何，都应接受广泛切除。软骨肉瘤缺乏有效化疗方案，尤其是经典型和去分化型。尽管有学者提出顺铂和阿霉素可提高去分化软骨肉瘤的预后，但遗憾的是该研究结果在随后几个研究中不能得到证实。达沙替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，被推荐用于广泛转移的软骨肉瘤的治疗，但疗效并不理想。
脊索瘤
脊索瘤分3个病理类型，经典型、软骨样及去分化。去分化脊索瘤，按照软组织肉瘤治疗原则进行治疗。而经典型和软骨样脊索瘤，则按照部位治疗方式不同，如果在骶尾部或者脊柱，如果病灶可切除则建议广泛切除，如果边缘阳性或软组织包块较大，可考虑术后放疗；如果不可切除，则建议放疗。位于颅底、斜坡的肿瘤，如果可切除建议行囊内切除，术后可考虑放疗，如果不可切除则考虑放疗。对于出现远处转移的患者，可以考虑全身药物治疗、手术治疗、放疗及最佳支持治疗。
手术对于脊索瘤的疗效非常重要，建议广泛切除获得充分的外科边界。有文献报道，位于骶骨和脊柱的脊索瘤，广泛切除的术后复发率为33%，而囊内切除或边缘切除的术后复发率达67% [24]。放疗常与手术联合以提高局部控制率。最近的一项回顾性研究显示，未手术切除的脊索瘤患者通过光子或质子放疗，5年局部控制率和生存率分别为85.4%和81.9% [25]。针对脊索瘤的全身治疗，没有明确有效的强烈推荐药物，可以尝试伊马替尼、达沙替尼及舒尼替尼。
2020年版指南与2019年版相比，在脊索瘤部分，流程图部分删除活检病理诊断的必要性，而放在文字阐述部分。具体内容没有进一步更新，也没有增加文献。
综上所述，2020年版NCCN《骨肿瘤临床实践指南》就骨肉瘤、尤文肉瘤、骨巨细胞瘤、软骨肉瘤、脊索瘤等5类常见的原发骨肿瘤的诊治流程进行了详细的图表和文字说明，本文试对临床医师普遍关注的这几类肿瘤，特别是骨肉瘤和骨巨细胞瘤的NCCN诊治策略和临床关注问题进行了解读，希望对我国骨肿瘤的规范化诊治有所促进。
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