心衰与慢性肾脏病（CKD）常合并存在，而合并肾功能不全的心衰患者往往预后更差，因此在治疗时应同时兼顾心脏和肾脏。既往常见治疗方式，比如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、透析治疗等，都会引起高血钾、肾功能恶化以及增加死亡风险，所以这一疾病领域还面临着治疗困境。而近些年来问世的具有独特双重作用机制的沙库巴曲缬沙坦[血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）药物]，为CKD合并心衰患者的治疗带来了新突破。前不久，在2020美国肾脏病学年会（ASN 2020）上发布的一项Meta分析，再次聚焦于ARNI较ACEI/ARB对心衰患者肾脏结局的影响。
Meta分析：ARNI较ACEI/ARB减少肾功能恶化及高钾血症风险！早前已有多项研究对比过ARNI与其他传统心衰药物在肾脏方面的获益。如2012年的PARAMOUNT研究发现，与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦能够显著改善射血分数降低的心衰（HFpEF）患者肾小球滤过率（eGFR）和血清肌酐水平，总体安全性良好。2年后，又一项PARADIGM-HF研究CKD亚组分析表明，无论患者是否有CKD或白蛋白尿水平如何，与ACEI相比，沙库巴曲缬沙坦均可显著改善HFrEF患者的心血管和肾脏预后。就在去年，PIONEER-HF、PARAGON-HF两大研究分别进一步证实了与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦可有效减少肾脏事件，延缓eGFR下降速度，还可有效改善NT-proBNP在内的多种心肌生物标志物水平。而此次ASN 2020上发表的荟萃分析[1]就纳入了上述四项随机对照研究，共对14377例受试者进行了分析，旨在综合评估ACEI、ARB和沙库巴曲缬沙坦对心衰患者肾脏结局的影响。该荟萃分析结果显示：与ACEI和ARB相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低心衰患者血清肌酐水平升高风险14%（RR 0.86，95％CI：0.78-0.95，P=0.002；I2= 72％）。此外，沙库巴曲缬沙坦还可显著降低心衰患者高钾血症风险10%(RR 0.90，95％CI：0.84-0.96，P=0.001；I2 =66％)，以及延缓HF患者肾功能下降风险25% （RR 0.75, 95% CI：0.55-1.02）（图1）。
图1 ASN2020荟萃分析结果
该荟萃分析堪称一项里程碑式的回顾和总结，强有力地证实了沙库巴曲缬沙坦较ACEI和ARB相比具有更高的肾脏安全性。沙库巴曲缬沙坦之所以具有这样的获益，主要在于其独特的双重作用机制。沙库巴曲缬沙坦在阻断传统肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）外，还通过增强利钠肽系统活性，平衡肾血流，增加eGFR，发挥1+1＞2的作用，在有效降压、逆转心脏重构、保护心脏的同时，达到减少肾脏纤维化、改善肾脏血流动力学等有益作用。越来越多的临床研究也已经证实了沙库巴曲缬沙坦能够满足肾脏事件链全程治疗需求，在降低血压、延缓肾病进展以及降低心肾事件方面皆有获益。
一项多中心、随机、双盲、阳性对照、平行研究[2]，评估了亚洲轻中度原发性高血压患者（中国患者占85%）使用沙库巴曲缬沙坦与奥美沙坦后的疗效和安全性。结果表明，治疗8周，在轻中度收缩期高血压的亚洲患者中，与奥美沙坦日剂量20mg相比，沙库巴曲缬沙坦日剂量200mg和400mg降低血压更为显著，特别是夜间血压，且治疗过程耐受性良好（图3）。对中国人群进行预先指定的亚组分析也表明，沙库巴曲缬沙坦治疗轻到中度原发性高血压总体上是安全有效的。
UK HARP-III期研究[3]是一项随机、双盲试验，招募了414位GFR在20-60ml/min/1.73m2的患者，受试患者被随机分至沙库巴曲缬沙坦组（97/103mg 2次/日）或厄贝沙坦组（300mg 1次/日）。该研究证实，与已有循证证据并获批适应症（治疗合并高血压的2型糖尿病肾病）的厄贝沙坦比较，经过12个月治疗，沙库巴曲缬沙坦组平均收缩压和舒张压进一步下降，分别为5.4mmHg和2.1mmHg，而且两组对尿白蛋白/肌酐比的改善作用相似（图4）。说明沙库巴曲缬沙坦从两种不同通路延缓肾脏损伤进程。图4 沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦具有类似的降低患者尿白蛋白/肌酐比作用而基础研究[4]也进一步表明ARNI可通过提高心房型利钠肽（ANP）浓度，抑制TRPC6-NFATc-Rcan1信号转导通路，进而减少足细胞的损伤，实现独立于降压的肾保护作用。
除开上述ASN2020公布的荟萃分析所包含的4项研究，今年欧洲心脏病年会（ESC 2020）上也公布了一项PARALLAX-HF研究[5]，进一步针对全射血分数心衰人群，对比沙库巴曲缬沙坦和RASI（缬沙坦和依那普利）的获益。结果证实，相比对照组（缬沙坦和依那普利），沙库巴曲缬沙坦显著延缓肾功能恶化速度（图5）。图5 PARALLAX-HF研究：延缓肾功能恶化速度对比越来越多的临床证据表明，沙库巴曲缬沙坦不仅仅是心衰的治疗基石，而且在CKD的全程管理中也同样具有充足的临床获益，尤其是对CKD合并心衰的患者表现出了不错的疗效，且耐受性良好，为CKD合并心衰患者的综合治疗带来了新灵感和新希望。
倪兆慧教授
医学博士，教授、主任医师，博导，上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科主任，仁济医院大内科主任，内科住培主任和内科教研室主任中华医学会肾脏病分会常委，中国医师学会肾脏病分会常委，卫生部肾脏病质控中心委员长期从事急慢性肾脏病防治的临床与基础研究。近年负责和参加多项国家级和省部级科研课题。主持和参加的课题曾获得多项国家级和省部级科研奖项。主编参编专著13本，发表论著280余篇，其中sci论文80余篇。参考文献：
[1] Eloise et al. PO2109 Year:2020-Renal outcomes of Sacubitril-Valsartan vs. ACE inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers in Heart Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis.
[2] Huo Y, Li W, Webb R, Zhao L, Wang Q, Guo W. Efficacy and safety of sacubitril/valsartan compared with olmesartan in Asian patients with essential hypertension: A randomized, double-blind, 8-week study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019;21(1):67-76.
[3] Haynes R, Judge PK, Staplin N, et al. Effects of Sacubitril/Valsartan Versus Irbesartan in Patients With Chronic Kidney Disease. Circulation. 2018, 138(15): 1505-1514.
[4] Uijl E, 't Hart DC, Roksnoer LCW, Groningen MCC, van Veghel R, Garrelds IM, de Vries R, van der Vlag J, Zietse R, Nijenhuis T, Joles JA, Hoorn EJ, Danser AHJ. Angiotensin-neprilysin inhibition confers renoprotection in rats with diabetes and hypertension by limiting podocyte injury. J Hypertens. 2020 Apr;38(4):755-764.
[5] Wachter R, Shah SJ, Cowie MR, Szecsödy P, Shi V, Ibram G, Zhao Z, Gong J, Klebs S, Pieske B. Angiotensin receptor neprilysin inhibition versus individualized RAAS blockade: design and rationale of the PARALLAX trial. ESC Heart Fail. 2020 Jun;7(3):856-864.
