【连载】从nivo获批看SCLC的治疗进展（1）
上周简单写了FDA根据Checmmate 032相关亚组结果批准nivo单药治疗含铂化疗及至少一轮其他治疗后进展的小细胞肺癌，既是首个获批SCLC的免疫治疗，也是近20年来首个获批经治进展的SCLC的疗法。
关于SCLC，本号先前有几篇only facts copy有所涉及：
2 IMpower133：期中分析达到共同主要终点（OS PFS）
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第一部分 回顾SCLC的基本背景与治疗现状
在美国，小细胞肺癌SCLC占了整个肺癌的13%(中国也是13-15%左右），在组织学上SCLC被形容成燕麦细胞癌(oat cell carcinoma)：指的是癌细胞小而呈短梭形或淋巴细胞样，有些细胞呈梭形或多角形，胞浆少而形似裸核。典型时癌细胞常一端稍尖，形似燕麦穗粒。SCLC与吸烟史明显相关，另外有着独特的生物学特征：急速增殖、临床表现突然，并伴有淋巴结转移和血行转移的巨大中心肿瘤。患者预后很差。
病理学上，SCLC的特征是一类上皮性高级别神经内分泌肿瘤，神经内分泌肿瘤通常在肺部发现并处在相应的组织学特征和临床表现的范围内。WHO根据有丝分裂的数量和坏死的程度将神经内分泌肿瘤分成4类：区别于高级别的小细胞肺癌和大细胞神经内分泌瘤(LCNEC)，经典的类癌瘤和非典型类癌瘤属于低级别的神经内分泌瘤。SCLC组织学特征细胞形状较小，胞质和细胞核稀疏，核中通常含细粒状染色质以及不明显or缺失的核仁。另外SCLC肿瘤在上皮来源(eg, 细胞角质素)、神经内分泌及神经分化来源 (eg, 突触素、嗜铬素 A and/or CD56)的免疫组化标志物染色下呈现阳性。
因为和吸烟强烈相关，SCLC有着很高的体细胞突变负荷。在多个外显子和基因组测序的大规模研究中，最常见的基因变异存在于2个关键的抑癌基因：TP53和RB1。事实上，TP53和RB1两个基因双双失活在SCLC中非常普遍。其它的突变包括：MYC家族的扩增(如MYC-L1、N-MYC和C-MYC，占比3 -31%)、FGFR1扩增(6%)、SOX2扩增(27%)、NOTCH家族基因的失活突变(25%)、染色质修饰酶的回复突变(eg, CREBBP、EP300和MLL，约10-20%)和染色质重塑的调控因子EZH2(通常在获得性突变中存在，并不是常见突变，但是相比其他肿瘤相比SCLC中EZH2表达水平提高 )。不过从临床的角度来看，SCLC中目前并没有一个明确的驱动基因靶点。
中国的SCLC的分子机制研究：除了和国际上TP53、RB1失活突变普遍存在和NOTCH、MYC家族发挥重要作用外，还发现一些新的分子上的特征：KIT突变(16%)、CDH10突变(12%)和SRSF1扩增或突变(28%)。
近些年，Notch-1通路在神经内分泌中的治疗证据不断增多，其中Delta样蛋白3是Notch家族的配体之一。（DLL3）约在80%的SCLC中表达，后面详细介绍的Rovalpituzumabtesirine（Rova-T,S16LD6.5）是抗DLL3蛋白的抗体Rovalpituzumab与细胞毒素Tesirine的偶联药物。
临床上SCLC患者呈现多种症状：和胸部疾病相关的（咳嗽50%、呼吸困难40%、胸痛35%、咯血20%、嘶哑15%）、远处转移相关（体重下降50%、乏力40%、厌食30%、副瘤综合症15%、发热10%）。有意思的是，SCLC的副瘤综合症发生率比较高，这些并不在原发肿瘤或者转移病灶部位直接引起、而是通过肿瘤产物的异常间接引起的免疫反应，包括异位激素相关的综合症和免疫相关的神经系统综合症。表格中列出了SCLC中各个部位在临床表现和解剖学上转移的概率，可以推测随着时间推移疾病的进展情况。
通常SCLC的诊断方法主要是细针抽取活检和组织活检。确诊流程包括胸部、骨盆的CT检查和脑部MRI成像，有时需要视临床病症联合PET和进一步的检查来排除远处转移和淋巴结转移。TNM和VA分期都能用来指导SCLC的疾病分期，两者相应关系和比较如图中表格所示。相比TNM，更常见的是VA分期的局限期和广泛期的分期方法，前者病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内，而后者则为病变逾越一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血性转移，占比分别35%和65%。
此图显示了SCLC治疗的历史演变，一线治疗、难治/复发以及放疗分别蓝色、橙色和绿色，所有列出的治疗都是指南推荐的，但只有标记星号的是FDA批准的。
在一线治疗里，铂联合依托泊甙的方案是30年来的金标准。而在二线治疗中，FDA批准的唯一方案是托泊替康，而伊立替康、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨和替莫唑胺也在实际临床中得到广泛应用。放疗之前在局限期SCLC中得到很好的应用，近年来用在特定的广泛期患者身上。
局限期小细胞肺癌的一线治疗：
现有的标准治疗包括化疗（顺铂+依托泊苷）、放疗（60-70 Gy/day or 45 Gy BID）。
如果没有淋巴结转移或者其它转移 (T1-2, N0, M0)，可以接受手术外加辅助化疗，视情况决定是否接受放疗。
从病人状态角度，PS 0-2 可以接受化疗+放疗，而由SCLC引起的PS 3-4则化疗加视情况而定是否放疗，如果非SCLC相关的PS 3-4可能需要个体化治疗策略。
之前CONVERT试验的结果显示，一日两次放疗应该继续成为局限期SCLC的标准疗法。这项三期优效性比较了在接受顺铂和依托泊苷化疗后状态较好的局限期患者中开展一天两次和一次放疗(BID vs QD)的情况，总患者数547人。患者随机分配到BID组（45 Gy radiotherapy in 30 twice daily fractions of 1·5 Gy over 19 days 即45 Gy/30F/19D）和QD组（ 66 Gy in 33 once-daily fractions of 2 Gy over 45 days即66 Gy/33F/45D）,放疗在顺铂+依托泊苷化疗（每3周4-6个循环）开始后22天进行，全部完成后随访5年。 所以一日两次应该继续
尽管结果显示，BID组相比QD组生存并没有显著差异：中位OS 30 mos vs 25 mos (HR: 1.18; P=0 .14)，需要指出的是这项研究并不是定位证明等效性，而是要证明一天一次化疗QD优于一天两次BID，当时设定2年的OS是否高出12%。但是临床结果看两组基本相当：BID 56% vs QD 51%，BID组甚至高出5.3% (95% CI: -3.2% to 13.7%)。另外在安全毒性方面两组相近。所以一日两次放疗还会继续是治疗标准。
对于广泛期SCLC，美帝的标准一线疗法是4-6轮的铂+依托泊苷化疗，应答率50-75%，2年生存率低于5%，中位OS 9-11个月。有研究比较了铂剂中卡铂和顺铂的治疗，发现两者没有差异，两者都可以用来和依托泊苷一线联合，具体选择还是取决于药物的毒性谱和患者的耐受情况（比如TRAE中，血液毒性卡铂更高，非血液毒性顺铂更高，数据略，参考Rossi A, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1692-1698）。
日本研究者探索了铂联合伊利替康的研究，在Noda等人报道的一项随机的3期临床(N=154)中顺铂联合伊立替康相比顺铂联合依托泊苷，显著提升中位OS和2年生存率(OSR)。但是随后在日本以外的一项更大样本的三期研究中，两者是相似的。所以虽然指南也推荐伊立替康，但是依托泊苷在美国依旧是最常用的联合铂类的一线治疗选择。
首先是化疗方案简称：
ACE：多柔比星+环磷酰胺+依托泊苷 doxorubicin, cyclophosphamide, etoposide;
CAV：环磷酰胺+多柔比星+长春新碱 cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine;
CEV：环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱 cyclophosphamide, epirubicin,vincristine;
EC：依托泊苷+卡铂 etoposide, carboplatin;
EP：依托泊苷+顺铂 etoposide, cisplatin;
IP：伊立替康+顺铂 irinotecan, cisplatin; LS, limited stage; m, median; SCLC, small-cell lungcancer.
表中总结了比较铂+依托泊苷一线治疗与其它制剂治疗广泛期SCLC的随机研究结果，这些研究跨度接近30年，铂+依托泊苷组的数据基本没有大的变化：ORR 50-75%，mPFS 4.5-5.5 mos，mOS 8-11 mos。
广泛期SCLC的一线放疗
放疗在广泛期SCLC的一线治疗中的定位有些争议，尽管根据2007年一项欧洲研究的结果： 预防性颅脑照射(PCI)能降低脑转移的发生风险并提升mOS和1年生存率，因此被推荐用于铂+依托泊苷治疗后获得CR或PR的患者；但是2017年日本的研究发现并没有提升OS（PCI组 vs 观察组：11·6 mos vs 13·7 mos (HR 1·27, 95% CI 0·96-1·68; p=0·094). ），事实上PCI朝着预后更差的趋势发展，因此他们认为PCI对于初始化疗后出现应答并且没有脑转移转移的患者来说并不必需。
由于患者在接受化疗及PCI后仍然有胸腔病灶，Slotman等人领导一项包括498人的3期临床，旨在评估胸腔放疗(TRT)在这部分广泛期SCLC患者中的效果。结果发现,TRT组和对照组在1年生存率上没有显著差异：33% vs 28%(HR 0.84, 95% CI 0.69-1.01; p=0.066)，没有达到预先设定的首要终点。但是在次要终点分析中，2年的生存率有明显的提升：13% vs 3%(p=0.004)，另外发现TRT组的疾病进展少于对照组(HR 0.73, 95% CI 0.61-0.87; p=0.001)，在6个月时候的疾病进展率PFSR：13% vs 7%(p=0.001)，同时TRT组也没有明显的不良事件，因为可以考虑胸腔放疗联合PCI用于用于化疗后应答的患者。
复发性SCLC的治疗
尽管一线治疗初期还是有效，但是患者随后就会遇到疾病再发，一般定义：如果在初治后90天内再发，则为耐药或者难治；90天以上再发则为复发或敏感。这个划分还是比较重要，因为一般患者对一线治疗应答，同样很大几率会对二线治疗应答。
托泊替康是FDA批准的唯一的初治敏感或复发的SCLC二线疗法，21天疗程的1-5日静脉1.5 mg/m2/day，而口服托泊替康相比最佳支持治疗BSC提升了OS：25.9wks vs 13.9wks，同时患者症状也有显著控制，因此除了静脉给药外，还推荐口服2.3 mg/m2/day。
除此之外，指南还推荐CAV、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、吉西他滨、异环磷酰胺、长春瑞斌、nivo±ipi，也非常推荐患者参加合适的临床。
这张是托泊替康获批的关键临床，左边是 Ardizzoni 等人做的，在这个2期临床 (N=92)中难治性SCLC患者的ORR是6.4%，而敏感性SCLC患者的ORR达到37.8%，而两组mOS的差距没有ORR那么大：4.7 mos vs 6.9 mos(P=0.002)，同时毒性也可预测、可控，注射型托泊替康也因此获批治疗复发敏感型SCLC。
右边是随后的随机3期临床研究(N=141)，比较了口服托泊替康和BSC治疗复发型SCLC的效果，相比BSC，口服托泊替康将mOS从13.9 wks延长到25.9 wks (P=0.01)，因为也获批治疗复发SCLC。
表格汇总了过去20年托泊替康的2线临床研究（基本都是随机试验），结果基本接近：mPFS 3.0-3.5 mos，mOS 5-8 mos。
正如前面提到，初治时有较好应答SCLC患者在二线治疗时产生应答的概率更大。表中meta分析覆盖了1984-2001年的21个研究的情况，包括敏感型和难治型SCLC患者的二线治疗。敏感型患者和难治型患者的ORR分别27.7%和14.8%，OR值2.2235偏向敏感型 (95% CI: 1.518-3.291; P=0.001)，而mOS分别7.7 mos和5.4 mos(P=0.0035)。因此虽然难治型患者可以从二线化疗中获益，但是初治敏感型患者在ORR和生存上明显更优。
很少有临床医生在二线用药的具体数据，但是仍然有征兆显示临床上用药的多种选择性。左边这项2006年的文章发现，新诊断出以顺铂联合伊立替康或依托泊苷为一线治疗的ES SCLC患者中，在疾病复发后至少有5种临床研究以外的单药化疗方案。右边时2008年的一项覆盖2000-2008年65岁以上ES SCLC患者的回顾性分析，里面用到了至少10种不同的2线方案。所以尽管只有托泊替康是FDA唯一批准的2线药物，但实际临床上可选择性还是很广。伊立体康、替莫唑胺、紫杉醇和CAV联用是常用的几种选择，但是具体哪种还是要根据患者的具体状况和药物的毒性谱，更像是个性化治疗的方案。
尽管有多种细胞毒性化疗药物可以选择，但是近30年来SCLC的治疗依旧没有大的进展，预后依旧很差：缓解率很低，很少有患者可以较长的生存获益，1年和5年生存率25-30%和<5%。分阶段看：局限期SCLC患者的mOS大约15-20个月，比对照组提升6个月；广泛期SCLC患者的mOS大约9-11个月，对对照提升2个月左右3个月不到，所以临床上亟需新的疗法。所以未来SCLC治疗进展的关键在于解析确切的生物学机制，比如患者一线治疗失败后二线治疗的缓解率为何降低，后面也会讨论免疫治疗和ADC药物的临床的情况。