DMFDMA 在合成杂环化合物中的应用
1. 前言
DMFDMA由于其具有较高的反应活性，是一种重要的有机合成试剂，它不仅被用于官能团转化，而且在合成杂环反应中作为“一碳合成子”。DMFDMA的结构如下（Figure1）,它分别含有两个活性位点，亲电性的碳端和亲核型的氮端。
DMFDMA参与的反应大致可以分为两种：（A）甲基化反应中作为甲基化试剂（Scheme 1）。它能同酸反应生成甲酯，同醇反应生成醇，同芳香硫酚或杂环硫酚反应得到相应的甲基硫醚。此外，它还可以甲基化活泼的次甲基化合物。（B）作为甲酰化试剂（Scheme 2）。它能同活泼的甲基化合物或活泼的亚甲基化合物反应合成烯胺，同胺，酰胺和硫代酰胺反应得到相应的脒类化合物。
其中，Scheme 2 中的烯胺和脒常被用于合成杂环化合物的砌块。本文将总结这些砌块在合成吡啶类、吡唑类、嘧啶类等杂环化合物中的应用。（原文按反应物分类，列举了很多反应实例，共27 页之多；本文不一一赘述， 而是从产物结构着眼，试图归纳出一些规律，抛砖引玉。）
2. DMFDMA——“一碳合成子”
在DMFDMA参与的关环反应中，往往产物中只有一个碳原子是由它提供的，因此可以把DMFDMA看成是一碳合成子。如Scheme 3所示，DMFDMA与2反应得到的烯胺化合物3中红色部分为DMFDMA提供；而3与肼4作用后，二甲胺基被取代，合环后得到的吡唑5中只有一个碳（红色）为DMFDMA提供。DMFDMA的这一反应模式在杂环合成反应中是非常常见的。
2.1 DMFDMA在合成吡唑环化合物中的应用
Scheme 3 就是一个利用DMFDMA 合成吡唑环的例子，这是很常用的方法。而从Scheme 4 中的例子可以看出，如果采用芳基肼，产物应以8为主；而如果是脂肪肼，根据我们的经验往往得到8’为主的产物，当然有时反应条件的改变也会改变产物异构体的比例。
选择适当的反应物能实现复杂吡唑环化合物的合成，如Scheme 5所示。氰基化合物9可以经DMFDMA作用和肼关环得到5-氨基取代吡唑11；若改用酯12则得到5-羟基取代吡唑14；含有邻苯二甲酰亚胺基团的15在进行上述反应时，采用过量的肼可以直接得到4-氨基取代吡唑17；采用环状酮18为反应原料，可以得到并环的吡唑化合物20。从Scheme 5中也体现了一个规律：芳香肼反应时端位的N优先取代二甲胺基，然后关环（见11，14，17 结构）；而脂肪肼反应时与取代基相连的N 优先取代二甲胺基，然后关环（见20结构）。这可以用肼上N原子的亲核性强度来解释。在一个特殊的例子里Takahashi 等通过改变反应次序（先制备腙，再与DMFDMA反应）实现了与上述规律相反的取代基定位（Scheme 6）。
2.2 DMFDMA在合成嘧啶环化合物中的应用
从前一节的内容可以发现，烯胺中间体提供了吡唑环的三个碳原子。若将该类中间体和1,3-二氨基化合物反应则可以得到嘧啶环化合物。从Scheme 7 列举的例子可见烯胺中间体23 同脒、胍、取代胍或2-氨基吡唑反应得到相应的嘧啶化合物24-27；而环状的烯胺中间体29 同脒或2-氨基吡唑得到并环的嘧啶化合物30 和31。其中脒和胍中两个N原子是等价的，产物嘧啶环只有一种可能性；而2-氨基吡唑中氨基由于具有较强的亲核性而首先取代二甲胺基，得到并环化合物26 和31。
此外，DMFDMA和胺类化合物反应得到的中间体脒也可以用来合成嘧啶环。如Scheme 8 所示，32 环上的氨基邻位有CN存在，形成的脒33 用NH4OAc 处理可以得到嘧啶胺34，而在HOAc和HCl 条件下得到嘧啶酮35。若分子中存在1,3-二氨基化合物，直接和DMFDMA反应就可以得到嘧啶类化合物37，39(Scheme 9)。
2.3 DMFDMA 在合成吡啶环化合物中的应用
在利用DMFDMA得到的烯胺中间体合成吡啶环时，常常需要另一个反应物（亲核试剂）提供一个N原子和两个碳原子。烯胺中间体同这些试剂在碱作用下可以得到吡啶环化合物41-47，如Scheme10所示。其中用强碱NaH时，生成了亲核性强的碳负离子，它首先取代二甲氨基进而得到吡啶环产物41和42；而用弱碱哌啶作碱，是N原子首先取代二甲氨基进而得到取代基位置不同的吡啶杂环化合物46和47。
此外，如果反应底物适当的位置有氰基（如147，Scheme11）,它与DMFDMA作用后，只需要亲核试剂中的一个N原子，即可合成吡啶环148-155。由于氰基的存在，许多时候可以进一步同亲核试剂中的官能团作用而得到较为复杂的多环化合物148，150，151，154 和155。
上述实例中N和C两个亲核中心都是在一个试剂中的，但有时合成吡啶环的反应也可以分步进行（Scheme12）。在强碱作用下，碳负离子首先取代二甲氨基得到158，然后在铵离子存在下经活性中间体159合环得到2,6-二芳基吡啶160。
2.4 DMFDMA 在合成其它杂环化合物中的应用
由上述实例可以看到DMFDMA作用后得到了中间体具有很好的活性，还可以用于合成吡咯环（Scheme13-15），异噁唑（Scheme16），咪唑（Scheme17），哒嗪（Scheme18）多种杂环化合物。其中合成吡咯环时，环中的N和C原子一般来源于亲核试剂（氨基酸类化合物）（Scheme13）；也可以利用吡啶形成季铵盐，巧妙地合成吡嗪并吡咯环（Scheme14）；还可以利用底物中含有的硝基作为氮源（Scheme15），这也是合成吲哚的经典方法。DMFMDA在与酰胺作用都得到的脒为中间体可以合成含多个杂原子的三嗪，三唑等杂环化合物（Scheme 19）。
当然，除了这些芳香性杂环，DMFDMA还可以合成非芳香性杂环化合物（Scheme20），这也说明该试剂的应用范围很广。
3．总结
综上所述，DMFDMA在合成杂环化合物中的应用是非常广泛的，是构筑多种五员六员杂环的有力工具。面对这些看似繁杂的反应时，抓住亲核基团进攻的先后次序，或许能帮助我们更好的理解和利用它们。