罗氏终止CD40单抗开发,将FAP-CD40双抗推向 I 期临床

近日,罗氏半年报中公开了最新管线,其开发的一款靶向FAP-CD40的双特异性抗体RG6189(RO7300490)已进入I期临床,并且罗氏从管线中剔除了非选择性的CD40激动剂selicrelumab。
抗原提呈细胞(APC)上的CD40受体在调节免疫应答和触发适应性免疫反应中起着关键作用。CD40激动剂由于能够增强树突状细胞(DC)的激活和伴随的肿瘤特异性T细胞启动,使得该靶点在癌症免疫治疗(CIT)中具有很大前景。
然而CD40的广泛表达导致的剂量限制性副反应,如细胞因子释放综合征(CRS)和肝毒性,以及CD40受体在造血和非造血细胞上的广泛表达,造成的吸收作用(sink effect)导致激动性抗CD40分子表现出非常短的血清半衰期,从而限制了CD40抗体的疗效。如果能够使CD40激动作用选择性地靶向肿瘤细胞,就能克服这些限制。
因此罗氏的研究人员开发了一款双特异性FAP-CD40抗体RO7300490,它仅在成纤维细胞激活蛋白 α (FAP) 存在时诱导CD40的激动作用,FAP是一种在肿瘤基质中特异性表达的蛋白酶。关于该产品临床前研究数据已发表在CLINICAL CANCER RESEARCH期刊上。
该款双特异性抗体为全人源Ig1双抗,包含两个CD40 Fv区域。
体外试验表明,RO7300490触发了有效的FAP依赖APC活化和DC激活导致T细胞启动增强。
在10只携带MC38-FAP的hud40tg小鼠中,有8只在FAP-huCD40双抗高剂量组(13.3 mg/kg)诱导肿瘤快速消除,而相当剂量的selicrelumab仅有轻微的肿瘤抑制作用。
此外,研究表明,FAP-CD40双抗在低浸润且间质FAP表达丰富的胰腺肿瘤模型中诱导肿瘤生长抑制。
安全性方面,FAP-CD40双抗高剂量组在食虫猴中耐受性良好,不会导致CD40相关毒性。
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