放射神经外科 | 脑干海绵状血管瘤的放射外科(伽玛刀)治疗-王国开 刘晓民

放射神经外科专栏

世界华人神经外科协会放射神外专委会主办 第25期

本文题目:脑干海绵状血管瘤的放射外科（伽玛刀）治疗

本文作者:王国开 刘晓民

作者单位:天津市环湖医院放射神经外科

1.前言 

海绵状血管瘤（Cavernoma, CA）是脑部常见的血管畸形，约占所有脑血管畸形的10%~15%，因此也被称为海绵状血管畸形(Cavernous Malformation, CM)。解剖学上，这些病变由单层内皮细胞被覆的异常囊性血管腔构成，而这些内皮细胞间的紧密连接功能并不健全。随着磁共振成像（MRI）技术在脑部应用的增加，越来越多的无症状CA被偶然发现，其实际发病率有增加的趋势，据估计几乎40%的CA为偶然发现。CA患者发病年龄通常为40~50岁，约有25%的病例在儿童时期发病。随病变部位不同，临床症状可为癫痫、头痛、进展性神经功能缺失或颅内出血。幕上CA最常见的症状为新发的癫痫（40%~70%）、症状性出血（25%）和无急性出血影像表现的局灶性神经功能缺失。

有假说认为散发CA的形成可能与发育性静脉畸形（Developmental Venous Anomaly, DVA ）相关。Ciricillo等假设与DVA相关的静脉高压可使红细胞进入细胞外间隙，并释放血管生长因子，形成CA。另有人假设DVA管腔内的压力增高可引起组织灌注降低及缺氧，后者可刺激局部血管生成，形成CA。在临床上约20%~30%的病例合并相关DVA。而7T MRI发现几乎所有散发的CA都合并有小的静脉畸形，这表明DVA可能在散发CA的形成过程发挥一定作用。另外，放射治疗是CA形成的原因之一，多发生于年轻患者，病变可为多发。

高达20%~50%的CA为家族性病例，遵循体细胞显性遗传，与之相关的基因为分别位于染色体7q、7P和3q的CCA1（KRIT1）、CCA2（MGC4607）和CCA3（PDCD10），其对应的变异率为53%~65%、15%~19%、及10%-16%。CCA3变异与更严重的临床表现相关，表现为更早期的ICH，以及在一些病例中可合并多发的脑膜瘤。

家族性CA病例通常存在多发病变，而散发病例通常为单发病变。

2.海绵状血管瘤的诊断（影像学特点）

CA可完全依靠影像学检查（特别是MRI）准确诊断。在CT上，CA表现为非特异性的钙化，而在MRI上，CA可表现出现出典型的“爆米花样”征象，表明病变内包含大的血窦腔隙、不同时期的出血信号以及钙化；在T2加权像上，可见典型的“含铁血黄素环”；可揭示多发病变和相关的静脉畸形。但急性出现可掩盖上述典型特征。传统的T2加权梯度回波序列（Gradient Recalled Echo，GRE）可以揭示含铁血黄素的“光晕（Blooming）”效应，增加了CA检测的敏感性。特别是磁敏感加权像（Susceptibility Weighted Imaging，SWI)的敏感度更高，可以在家族性病例中发现大量在传统成像上不显示的病变。

Zabramski 按照CA在核磁表现，将其分为4个类型：Ⅰ型病变，在T1和T2序列上均为高信号，经常合并轻微的占位效应和不同程度水肿；Ⅱ型病变在T2序列上表现为含铁血黄素环包绕的网格状结构；Ⅲ型病变在标准的T2序列上仅为含铁血黄素沉积而没有网状的中心结构；Ⅳ病变则仅能在GRE或SWI序列上显影。

因为CA为低压力系统，这些血管病变在诊断性血管造影检查中并不显影，因此被称作造影阴性的血管畸形。但通过血管造影检查可排除其他血管畸形的可能，并可同时发现并存的DVA。

磁敏感定量成像技术（Quantitative Susceptibility Mapping ，QSM）和动态增强定量关注（Dynamic Contrast Enhanced Quantitative Perfusion，DCEQP）可分别用来测量CA中铁离子沉积和血管通透性，并可能用于评估CA的临床特点。

3.海绵状血管瘤的治疗

有学者认为包含以下情况的CA应积极治疗：难治性癫痫、明显的进展性神经功能缺失、非功能区病变出现首次症状性出血、功能区（包括脑干）出现第二次症状性出血后。2017年，血管瘤联盟科学顾问委员会（Angioma Alliance Scientific Advisory Board）发表了CA临床治疗专家指南，主要包括：在诊断时，需对3代家族史进行收集；对有多个病变且未接受过放射治疗的病人进行包括CCA1、CCA2和CCA3在内的基因检测，对发现异常的病例给予遗传学建议；对无症状的病变进行保守影像学随访；对于CA相关癫痫给予抗癫痫药物治疗，但癫痫进展为难治性癫痫时，可考虑手术治疗（对单个病变早期切除能够获得更好的癫痫控制）；一般来说手术切除仅针对症状性病变，对于可切除病变，在第一次症状性出血后可予手术切除（因其5年再出血率升至29%）；对于深部病变，手术一般在第二次症状性出血后进行；对于手术风险高，难以切除的病变，可考虑放射外科治疗；不推荐对家族性病例的无症状病变进行治疗。

另外，CA的一些病理特点与心血管疾病或肿瘤疾病相似，如自吞噬、血管形成，炎症及氧化应激等。这些共同点使得发现一些药物的新的作用成为可能。目前有临床试验正在评估他汀类药物在控制CA进展中的作用。McDonald等发现Rho酶抑制剂，法舒地尔，在CCA1小鼠中可以降低CCA的发病率、大小和出血的概率。

4.脑干海绵状血管瘤特点

CA通常位于幕上，脑干CA约占所有病例的8%~22%，而在脑干病变中，桥脑是病变最常见的位置。其可作为散发CA的独立病变，也可作为家族性CA的局部表现。

4.1 出血率

在人群研究和无入选标准的病例系列研究中，在偶然发现的CA中发生首次症状性出血的风险很低，约为0.08%/人.年。然而，一旦出血症状性出现，则再次出血的年风险率显著增加，绝大多数估计至少为此前的10倍。而脑干病变的出血率以及症状性出血的再发生率都很高。对于非家族性脑干CA症状性出血的风险约为0.25%~6.5%/人.年。因为这些病变更多位于表浅部位，因此首次出血后，年出血率可从3.8%升至35%。在首次出血后的2年内再次出现的风险明显提高，但似乎2年后这种风险再次显著降低。这一现象被称为“时间丛集”，并被多项研究证实。由于脑干CA邻近神经核团，以及运动和感觉纤维束，因此约60%脑干CA的出血均为症状性出血。对于脑干CA出血，Abe等报道出血后出现严重神经系统症状的发生率为21%，且1月后持续神经功能缺陷的发生率为6.8%。

4.2 出血危险因素

女性、癫痫和具有家族性被认为是出血的危险因素，但目前尚缺乏有力的证据。一些早期关于CA自然病史的前瞻性研究表明病变位置并不是出血的显著危险因素，对这一结论目前仍存在争议。Porter等报道幕下CA的出血风险为3.8%，而幕上为0.4%，认为位置深在的CA，特别是位于脑干的病变，其预后低于幕上病变。近期的两项前瞻性研究也表明脑干CA的出血风险有增加的趋势，但其结果均未达到统计学意义。

4.3 手术治疗

对于脑干CA病变的手术选择要慎重，要权衡手术风险、病变的自然病史，以及病变的部位。病例报道幕上CA手术的致残率和致死率均较低，但脑干病变的风险明显明确升高。因此对于无症状病变，特别是位于脑组织深部或脑干的病变，手术切除一直未得到普遍的赞同。因此手术通常使用于容易切除的症状性病变，因为这些病变的再出血风险增加且手术相关致残率较低。有文献报道，手术切除脑干CA，有接近一半的病例在早期出现更高的致残率，但多数患者随着时间的推移可以明显好转。在一组137例手术治疗的脑干CA中，77%的患者出现颅神经损伤，而53%的患者出现肢体的偏瘫。位于中脑的病变，最常见的症状分别为复视（69%）、轻偏瘫（48%）、脑积水（38%）和共济失调（38%）。个别患者出现红核震颤、不自主发笑、阵发性昏迷和垂直凝视障碍。该组中共90例患者的病变位于桥脑，其主要症状为颅神经功能障碍（76%）、轻偏瘫（57%）、偏身感觉障碍（49%）和眩晕（44%）。所有病变位于延髓的患者均出现吞咽困难，而出现轻偏瘫、共济失调和偏身感觉障碍的患者各占到44%。而28%的患者出现特异性的难治性呃逆。另一组300例手术治疗的脑干CA病例中，Abla等报道手术可以明显改善再次出血的风险和相关症状。他们认为对手术可切除的患者应该考虑手术切除。然而约有53%的患者在术后出现神经系统症状的加重，36%的患者出现新的神经系统功能缺失并长期存在，28%的患者出现围手术期并发症。Gross A等的一项meta分析纳入包含1390例手术治疗脑干CA的68项研究，发现持续性致残率为14%，致死率为1.5%。全切率为91%，62%部分切除的患者发生再出血，其致死率为6%。因此，该作者推荐对脑干CA患者在术前进行恰当的评估，并建议仅对位于表浅位置（贴近软脑膜）的出血病变进行手术切除。颅底入路可以降低脑干病变手术切除的难度，包括影像导航，神经电生理检测，激光辅助技术在内的多种技术的联合应用，可以提高手术切除的效果。但目前还没有对照研究证实某种方式的特殊作用。

Tanaris等对15名脑干CA患者采取保守治疗，而对6名患者进行手术治疗。他们发现在为期79.7个月的随访中，采用Rankin评分评估的神经功能在两组间没有显著性差异。因此，在没有前瞻性随机研究时，建议对患者的治疗采用个体化原则。Issam A. Awad等提出对CA手术治疗一些共识，其中部分涉及脑干CA及放射外科治疗：不建议对无症状CA进行手术切除，特别是位于功能区，脑组织深部，脑干或脊髓的病变，对多发无症状病变同样不建议手术切除。（Ⅲ类，B级证据）；对于有症状或前期出过血的深部CA，但手术致残和致死风险与带病变生存5-6年风险相当时，可考虑手术切除。（Ⅱb类，B级证据）；对于第二次症状性出血的脑干CA，在对早期术后致残率和致死率的风险，以及对生活质量的影响进行评估后，可以考虑进行完整切除，因为这些病变的病程具有更高的侵袭性（Ⅱb类，B级证据）；对于单次致残性出血的脑干或脊髓CA，并非强的手术指征。（Ⅱb类，C级证据）；位于重要功能区的CA病变，当出现症状性出血且手术风险不能接受时，可考虑进行放射外科治疗。（Ⅱb类，B级证据）；放射外科不推荐用于无症状的CA、可手术切除的CA及家族性CA（因其可能产生新的病变）（Ⅲ类，C级证据）；

对于脑干CA，手术与否更多的取决于病变是否位于靠近软脑膜表面。虽然手术是有效的治疗方式，但对于深部无症状或症状轻微的CA仍不作为首先治疗方式。

4.4 放射外科治疗

4.4.1 放射外科对出血率的影响

最初，SRS被提出作为位于实质内深部、手术难以切除的侵袭性脑干CA病变的治疗选择。CA治疗后，血管造影和影像学检查均不能证实其血管结构的闭塞，因此，目前的研究侧重于SRS治疗后出血几率的降低。多数队列研究发现在SRS治疗2年后，出血率出现下降。但两者因果关系很难确定，因有为学者认为在CA的自然病史中，在出血2年后，在出血率同样存在下降趋势。

一项伽玛刀治疗脑干CA的研究包括了68名患者，Monaco等发现在随访2年后，放射外科可将年出血率从32%降到1.3%。Lunsford等同样报道放射外科可以在2年后将出血率从32%降到1%。如前所述，CA在首次出血的2年后，其出血的风险可能自发明显降低。因此放射外科治疗后的阳性结果可能仅反应了这些病变的自然病程。放射外科用于治疗CA仍然存在争议。

为研究SRS治疗后出血率的具体变化，学者们进行了进一步的研究。Lunsford等报告使用SRS治疗103例单发症状性CA的治疗效果，在17年的随访中，在治疗后的最初2年，年出血率为10.8%，此后降为1.1%。在一项纳入4项研究共178例SRS治疗的脑干CA的meta分析表明：在SRS治疗后，CA的出血风险的降低具有统计学意义。谢菲尔德国家伽玛刀中心的等发现在SRS治疗后的首个2年内高风险组的年出血率从30%降到15%，此后降为2.4%。另一项大多数病例为脑干CA的研究，在16年的随访期内，在SRS治疗后的首个2年内，出血率由治疗前的39%下降至9.7%。而在随后的随访期内，仅2例患者发生新的出血，表明SRS生物学效应产生后，再出血率约为0.56%。在另一项伽玛刀放射外科治疗CA的meta分析中，大部分病变均位于脑组织深部，特别是脑干。研究发现，GKRS治疗前后的出血率，其总RR为6.08，表明在GKRS治疗后CA的出血率降低。治疗前出血率与治疗后首个2年内出血率，其总RR为3.30。比较治疗前出血率和治疗2年后的出血率，其总RR为12.13。这表明在治疗后首个2年内及2年后出血率均有所降低。且在2年内及2年后的出血率无显著性差异(RR：2.81)。因此，我们有理由认为，SRS治疗后，脑干CA出血概率是在持续降低中。

这些研究均为回顾性研究，因此存在天然的选择性偏倚：这些患者均为出血后进入研究队列。治疗前的观察期必然很短，这使得治疗前出血率偏向更高。治疗前出血率的不确定，使得RR的测量和解释缺乏可信性。因为SRS治疗前出血率的计算是研究SRS是否真正降低出血率的关键参数。当前，放射外科治疗CA的研究的局限性在于病例数少，随访期短，缺少与未治疗脑干CA的对比。但是对单队列研究进行系统性回顾和meta分析使我们对SRS治疗脑干CA的作用有了进一步认识，SRS对于不能手术或手术风险高度脑干CA仍然是很好的治疗选择之一。

4.4.2 放射外科并发症

SRS治疗后长期神经功能缺失的发生率随病变部位不同差别很大。位于脑干或脑组织深部的CA，其发生率为0%~59%。Lunsford等报道队列中，致残率为13.5%。因此，放射外科治疗脑干CA的高风险性受到质疑。放射外科最常见的相关并发症为神经功能缺失，包括头痛、眩晕、面瘫、头晕、肢体无力、面部麻木、复视、构音障碍等。CA周围实质内的含铁血黄素是潜在的放射增敏剂，可能是并发症增加的原因。SRS的并发症发生率与放射剂量相关，在大多数研究中，平均边缘剂量均低于16Gy。然而，既能产生治疗效果又能够降低放射损伤发生率的优化剂量，目前尚不明确。有研究表明，低剂量（13Gy）SRS照射即可确定很好的治疗效果。

4.4.3 放射外科治疗时机

最近，有研究对首次出血和再次出现的脑干CA的SRS治疗进行了回顾性研究，发现两组间年出血率无显著性差异。自然病史表明，超过一次出血后才进行治疗的患者的状态更差，因此有学者建议在第一次出血后尽早进行放射外科治疗。由于反复出血引起的致残率具有累积性，且目前放射治疗引起的不良反应率很低，有学者提倡早期进行治疗。

4.4.4 放射外科治疗后病理改变

有文献记载放射治疗可引起动静脉畸形的血管壁增厚和玻璃样变性，同样的放射性血管病理性改变在放射治疗后切除的CA中同样可以见到。Gewirtz对8例在放射治疗后1-10年因再次出血而切除的CA进行了病理学检查，发现经照射的病变存在特异性的纤维素样坏死，但没有一例病变完全形成血栓。研究发现在SRS治疗5年后切除的病变中，75%的病变出现闭塞而体积无任何变化。这些标本均来自放射治疗后仍存在症状的病变，因此有理由认为通过治疗后静默的病变可能存在完全性的闭塞。另有假设认为即便没有出现完全的闭塞，病变外壁的瘢痕样增厚，以及低压力病变的稳定足可以防止病变再次出血。由于目前缺乏有效的方法证实GKRS治疗后CA的病理学改变，治疗后起效时间和病理学改变尚未得到证实。

5.我中心治疗经验

我中心自2017年11月至2020年8月采用伽玛刀技术共治疗脑干CA患者19例：男性12例，女性7例；平均年龄48岁（25~70岁）；位于中脑7例，桥脑11例，延髓1例；无症状病变3例，症状性病变16例；其中1例曾于治疗前6年行手术治疗，余18例均首先伽玛刀治疗；平均治疗剂量12Gy（8~15Gy）；对于症状性病变多于出血后4~6周进行治疗。

截止目前，除2例患者因再次出血，出现头晕、行走不稳症状外，未随访到其他再出血或因治疗而导致新发症状或原有症状加重病例。

我们认为，随着脑成像技术的进步，剂量计划软件系统的完善，剂量给予的优化，SRS对于脑干CA的治疗正在变得更加有效和安全；对于无症状的病变，为进一步降低病变出血的机会，避免由此而引起严重神经系统功能障碍，除非病变体积较大、位于更重要部位（延髓），可早期积极SRS治疗；对于症状性病变应积极治疗，且较低剂量即可取得较好治疗效果；在剂量规划时，应尽量将含铁血黄素环排除在靶区范围之外，可降低并发症风险；而对于位置表浅、反复出血的病变，应积极手术治疗。

未来研究的重点是对SRS作为脑干CA首选治疗的患者，进行大宗病例的前瞻性研究，并进行长期随访。

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作者简介

刘晓民，医学博士，天津市环湖医院放射神经外科主任，主任医师，硕士生导师。世界华人神经外科协会放射神经外科专家委员会副主任委员、中华医学会神经外科学分会青年委员、中国医促会颅底外科分会常委，中国抗癌协会神经肿瘤专委会委员、天津市医学会立体定向和功能神经外科学分会副主任委员、天津市医学会神经外科学分会常委、天津市医师协会神经外科医师分会常委、天津市抗癫痫协会常委、国际立体定向放射外科学会（ISRS）会员、国际Leksell伽玛刀学会会员。美国University of Pittsburgh访问学者，在匹兹堡大学医学中心（UPMC）完成立体定向功能神经外科和伽玛刀放射神经外科专科医生培训。主要研究方向为伽玛刀放射神经外科和立体定向神经外科。

王国开，医学硕士，天津市环湖医院放射神经外科主治医师。天津市立体定向与功能神经外科学会委员，天津市生物医学工程学会神经电生理与放射诊疗委员会委员，从事伽玛刀临床治疗工作10余年。

专栏编委会

主编：潘力

主审：王恩敏 刘晓民 孙时斌

组稿人：苏娜