陈根：淀粉样蛋白，为什么催发了老年痴呆？

文/陈根

今年6月，美国食品药品监督管理局正式宣布，批准渤健公司研发的阿尔茨海默症（老年痴呆症，AD）新药阿杜卡玛单抗上市，“征战”阿尔茨海默病的道路上迎来近二十年以来的重大里程碑。这是FDA 2003年以来批准的首个 AD 新疗法，也是首个针对 AD 基本病理的疗法。

但事实上，治疗阿尔茨海默症远没有这么简单——即便新药阿杜卡玛单抗获批后，关于它的争议也始终未停止。对于专家而言，该药获批有两大问题：β淀粉样蛋白与 AD 之间的关系并没有被科学验证；支持药物获批的两项关键性试验充满疑点。

其中，β淀粉样蛋白与 AD 之间的关系更是一直以来学界的争议所在。通常，阿尔兹海默症发病伴随着两种特征：第一种特征是细胞产生的细胞外异常沉积形成的老年斑（β-淀粉样蛋白堆积形成）。另一种特征则是老年痴呆患者脑内神经元纤维会形成缠绕，从而影响大脑功能。

在第一种细胞产生的细胞外异常沉积形成的老年斑的特征中，β-淀粉样蛋白（Aβ）多在阿尔茨海默病中扮演的角色成为治疗阿尔茨海默症研发药物的重要方向。现在，顶尖学术期刊《自然》在线发表一篇来自哈佛大学医学院的研究结果，进一步解释了淀粉样蛋白在阿尔茨海默症发病机制里的重要作用。

首先，要知道，在淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的作用下，免疫系统的过度反应带来的神经炎症会导致神经元的死亡，而这是患者认知能力衰退的主要原因。而一旦神经元开始死亡，就会激活大脑里的小胶质细胞和星形胶质细胞。

在正常情况下，这两类细胞对大脑应该起保护作用，清除细胞残骸。而当它们发现异常的神经元死亡后，就会误以为大脑发生了感染，对整片区域进行清洗，引发炎症进而导致正常神经元细胞受到损害，这反而最终导致了疾病的进展。

研究人员指出，死于神经炎症的脑细胞，数量是死于淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的脑细胞的十倍。也就是说，即便存在淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结，但只要不引起神经炎症的大片清理，就可能控制住阿尔茨海默病的病情。

进一步研究中，研究人员发现，一部分星形胶质细胞会分泌一种叫做IL-3的分子。在小鼠模型中移除了IL-3之后，研究人员们发现小鼠产生了更大的淀粉样蛋白沉积，在记忆力上相较对照组也表现更差。这些结果表明IL-3可能在阿尔茨海默病中起到了某种保护作用。

而小胶质细胞正是IL-3的作用对象。无论是在人类还是小鼠中，但凡罹患阿尔茨海默病，小胶质细胞表面的IL-3受体表达都会增加。

当研究人员们直接往动物模型的大脑中注射IL-3之后，结果发现，小胶质细胞开始聚集在淀粉样蛋白沉积附近进行清扫。在四周的持续治疗下，这些动物的记忆力有所改善，淀粉样蛋白沉积也有所减少。

当前，随着老龄化进程的加快，罹患阿尔茨海默症的人数也在逐年增长。2019年，国际阿尔茨海默病协会估计全球有超过5000万人患有阿尔茨海默症，到2050年，这一数字将飙升至1.52亿。

对抗阿尔茨海默症，依旧是学界需要持续努力的方向。任何新机制的发现都有望在未来为新药研发提供思路，带来治疗阿尔茨海默病的全新药物。