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恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种侵袭性强、且难以治愈的罕见癌症，约占所有癌症0.3%。间皮瘤表现出一系列的形态学差异，被分为上皮样、双相和肉瘤样型。尽管所有的MPM预后差，但上皮样型预后稍好于双相型和肉瘤样型，而且，在选定的情况下，上皮样亚型MPM患者更可能受益于手术治疗。最近，对上皮样间皮瘤某些组织学亚型和分级预后意义的认识已显示出在临床治疗方面进一步帮助患者分层的潜力。近来，介于上皮样和肉瘤样型之间的移行型结构被描述，其生物学行为与肉瘤型相似。最后，原位间皮瘤的概念被重新定义，并可提供早期干预的可能。上皮样间皮瘤(EM)约占所有胸膜间皮瘤80%，定义为肿瘤由上皮样(圆形/多角形)而不是梭形细胞组成。EM典型是由形态温和、一致的立方形细胞组成，排列呈实性、管状-乳头状、梁状和腺瘤样结构，细胞形态可多形性和淋巴组织细胞样，间质可纤维化和黏液样改变(图1)。砂砾体可见。肿瘤可含有多种生长方式，目前推荐在病理报告中应报告所有生长方式。细胞学特征也可不一，除了经典的温和立方细胞外，也可见到具有横纹肌样、蜕膜样、小细胞和印戒细胞形态的细胞(图2)。其中实性和微乳头生长方式与横纹肌样样细胞一样。当存在多形性时，蜕膜样细胞与预后不良密切相关，但在其他情况下则没有预后意义。淋巴组织细胞样和有丰富黏液样间质的EM则预后较好。
图1.上皮样间皮瘤组织学生长方式. a.乳头-上皮样细胞被覆纤维血管轴心(H&E×100). b.小管-圆形/卵圆形腔衬覆上皮样细胞(H&E×600). c.恶性上皮样细胞常为1或2层排列呈梁状-线状(H&E×400). d.缺乏纤维血管轴心的微乳头上皮细胞群，也可与单个细胞混合(H&E×400). e.融合的小腺泡腔排列呈微囊-裂隙样(H&E×400)
图2.EM的细胞学变异. a.透明细胞——具有透明胞质的EM细胞；无预后意义但不应该与肾细胞癌混淆(H&E×600). b.蜕膜样——具有丰富嗜酸性胞质类似于蜕膜样细胞的EM细胞。可能具有一系列核特征，并且可显示多形性特征(H&E×600). c.横纹肌样——含有胞质嗜酸性小球的EM细胞(箭号) (H&E×600). d.印戒样——具有胞质内空泡将细胞核挤压到一侧的EM细胞(H&E×600). e.小细胞——具有类似于小细胞癌的核深染的EM细胞(H&E×400)
图3.具有黏液样间质的EM。这个特征不应该误认为黏液腺癌(H&E×200)间皮瘤的多形性和淋巴组织细胞样变异型，虽然仍被认为是细胞学的变异型，但值得特别提及，因为它们的行为明显不属于上皮样或肉瘤样组，它们可以构成独特的诊断挑战。多形性亚型特征为明显核非典型性，常伴有奇异核和肿瘤巨细胞(图4)。一些研究显示其与双相性和肉瘤样间皮瘤具有相似的生存率。多形性特征不仅见于上皮样间皮瘤中，也可能见于肉瘤样间皮瘤。新出现的基因组数据提示具有多形性特征的间皮瘤基因组上可以与肉瘤样或上皮样亚型聚集在一起。因此具有多形性特征的间皮瘤应该根据最主要形态学归类为肉瘤样或上皮样型。
图4.多形性亚型——具有明显多形性细胞和大小不一细胞核的间皮瘤(H&E×600)
淋巴组织细胞样间皮瘤非常罕见，由Henderson等于1988年首次报道，并将其归为肉瘤样间皮瘤中。肿瘤细胞具有组织细胞样表现，周围有明显的淋巴细胞浸润并伴有一些多核巨细胞(图5)。这些细胞可能拟似非霍奇金淋巴瘤、差分化鳞状细胞癌、差分化肉瘤、胸腺瘤或节神经瘤。这种亚型不仅仅指伴有明显淋巴细胞间质的任何EM。这种组织学亚型罕见，目前还没有充足数据获得来确定这种形态学亚型是否应归为上皮样还是肉瘤样型中。
图5.淋巴组织细胞样间皮瘤. a. 肿瘤特征性表现为非常重度的淋巴细胞浸润伴组织细胞样肿瘤细胞. b.可见破骨细胞型巨细胞(H&E×200).
分级
由于EM总体预后差，传统上没有进行分级。然而，在过去的十年里，新的兴趣导致了几篇文章对EM提出了一种分级系统。各种特征被评估，但核非典型性和核分裂象作为独立的预后因子而出现。Kadota等证实了根据核分级的预后分层，I级中位生存期28月，II级为14月，III级为5月。随后多单位研究评估了另外的参数，发现坏死加入到核分级中能进一步将EM分层为预后分组。在这2个研究中，“轻度”核非典型性定义为核大小和形状一致，“中度”非典型性定义为核轻度形状不规则，介于轻和重度之间，“重度”非典型性特征为奇异增大的核或大小不一，有些核至少相差2倍以上。虽然以前报道的分级系统是根据核非典型性和核分裂象采用3级分级方法，但采用高(核分级2级伴坏死和核分级3级)和低级别(核分级1级或核分级2级不伴坏死)的二级分级系统受到欢迎和建议的(表1，图6)。
图6.上皮样恶性间皮瘤的核分级. a.核分级1级，细胞核销，圆形，偶尔有小核仁和仅有轻度核非典型性。b.核分级2级，细胞核增大，偶尔有大的核仁，与1级和相比，核多形性增加。c.核分级3级，有明显核多形性和核分裂象增加，也可见到奇异核分裂象(H&E×400)。
参考文献
1.Schulte JJ, Husain AN. Update on the pathologic diagnosis of malignant mesothelioma.Transl Lung Cancer Res,2020,9(3):917-923.
2.Beasley MB, Galateau-Salle F, Dacic S. Pleural mesothelioma classification update. Virchows Arch, 2021 Jan 21. doi: 10.1007/s00428-021-03031-7. Online ahead of print.
