房颤合并急性脑梗死抗栓治疗的病例分析
随着社会的发展和人口老龄化的进程，血栓栓塞性疾病发病率逐年增加，我国的房颤患者约800万人，每5个脑卒中患者就有1位患者是由于房颤导致[1]。
房颤引起的血流动力学不稳定造成心耳处血栓脱落导致脑动脉栓塞造成脑缺血梗死是主要的发病机制，抗凝治疗是防止心耳血栓的主要预防手段，目前常用的口服抗凝药物有传统的华法林、新型的口服抗凝剂达比加群和利伐沙班[2]，传统的华法林因为价格低廉仍被广泛使用，但其治疗窗窄，需调整使国际标准化比值（INR）在2～3之间，过低易栓塞起不到预防效果，过高易诱发出血，而且受代谢基因多态性、食物、药物和疾病等因素的影响[3,4,5,6]，需定期监测INR和不断调整华法林剂量。
由于门诊医师患者多，无暇做到患者连续性管理，抗凝临床药师专注于抗凝患者管理，提供全程化药学服务，从病房、门诊、居家全时间链管理[7]，保障患者栓塞和出血风险最小化。本文从患者服用华法林期间发生脑梗死溶栓病例的分析，为临床药师开展相关抗凝药学服务提供参考。
1病例概要
患者，女，69岁。因“突然言语不清1h”于2019年5月12日入院。
现病史：患者2年前因心慌于我院就诊。
2017年7月14日心电图示：心房颤动，心率122次/min，予伊布利特（剂量不详）药物转复后长期口服美托洛尔缓释片47.5mgqd治疗，经华法林基因检测该患者CYP2C9*1/*1型、CYP4F2CT型、VKORC1(rs9923231)CT型、VKORC1(rs9934438)GA型，INR监测调整华法林5.75mgqd，口服抗凝，心率维持在70～90次/min，凝血指标INR控制在1.99～3.28之间，波动较大，华法林剂量随INR调整。
2019年4月28日查INR3.63且自诉痰中带血丝，遂停用华法林2d后华法林剂量由原来5.75mgqd，降至3.75mgqd，患者仍诉痰中有血丝，血红蛋白下降至94g/L，遂停华法林，计划2d后查INR情况，小剂量继续服用华法林，因过节日未及时监测INR，停药5d后患者突发失语，肢体活动无异常，发病后1h余至我院急诊。以“急性脑梗死”收入院。
既往史：患者既往高血压病史6年余，长期口服苯磺酸氨氯地平片5mgqd治疗，血压控制在130/80mmHg左右。无烟酒、药物依赖等不良嗜好；无糖尿病、冠心病病史；无过敏史。
入院查体：体温36.6℃，心率70次/min，呼吸18次/min，血压135/85mmHg，体质量65kg。神清，精神可，全身皮肤黏膜无黄染。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心律不齐，无杂音，全腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（-），双下肢不肿。
辅助检查：入院查凝血INR1.03。肝肾功能正常。
临床诊断：脑栓塞，阵发房颤，高血压。
主要治疗过程：患者入院后急诊医师考虑患者服用华法林，有出血风险，建议患者家属保守治疗，抗凝而不予溶栓。患者家属咨询临床药师，药师建议查INR是否降至正常，如正常，可以积极溶栓，医师采纳。
急查INR1.03，但医师仍考虑出血风险，予低剂量尿激酶50万U,30min内静脉点滴，滴注结束约30min后患者语言功能恢复，病情平稳，观察24h出血风险。24h后华法林3mg继续抗凝，病情平稳后3d出院，出院INR1.42，嘱院外调整华法林剂量。
2分析与监护
2.1患者评估及脑梗死原因
第10版《美国胸科医师协会临床实践指南》为房颤患者提供了抗栓治疗推荐，其中CHADS2积分系统提供了危险分层的标准。根据危险因素积分，分值越大，缺血性脑卒中的危险性越大。患者阵发房颤诊断明确，病史1年，患者女性1分，高血压1分，年龄大于65岁积1分，CHADS2积分为3分，推荐抗凝治疗。
根据2018美国心脏协会（AHA)[8]推荐新型口服抗凝剂达比加群150mg bid po或利伐沙班20mg qd po，次选华法林。患者因经济原因，选择药品价格较经济的华法林，目标INR为2～3。但患者未按照停药2d监测INR的要求，处于抗凝药效未知状态，造成栓塞风险增加，可能是造成脑梗死的主要原因。
2.2INR异常的原因
追问病史，该患者服用华法林期间发生急性肠胃炎，服用了复方黄连素片、诺氟沙星和颠茄片，具体剂量不详。根据华法林说明书的药物相互作用，诺氟沙星与华法林有相互作用，可增强华法林的抗凝作用，主要机理是诺氟沙星会影响肠道菌群尤其肠杆菌科的菌群平衡[9]，造成肠道细菌合成维生素K2减少，从而增强了华法林的抗凝作用。
该患者急性肠胃炎就医时未与接诊医生说明本人正在服用华法林，也没有咨询自己心内科的医师和抗凝药师，在服用诺氟沙星期间也没有相应调整华法林剂量，造成INR异常升高。
另外患者服用的复方黄连素片的成分经查询为木香、吴茱萸、白芍、盐酸小檗碱等中药，中药成分复杂，华法林的药动学特点提示其药物相互作用多，因此与中药可能会存在未知的药物相互作用。早在2003年6月国家药监局因为质量不可控而禁止生产和销售复方黄连素片，而目前仍然有医院和诊所在使用复方黄连素片。
因此，对使用华法林的患者要教育其到正规医疗机构的专科门诊就诊，服药期间如需服用其他药物应咨询医师或药师。
2.3遗传因素对华法林抗凝作用的影响
患者起始服用华法林3mg每日口服情况下，INR1.12仍不达标，华法林基因检测提示，该患者CYP2C9*1/*1型、CYP4F2CT型、VKORC1(rs9923231)CT型和VKORC1(rs9934438)GA型，根据国际华法林药物遗传学协会（IWPC）给出的药物遗传给药算法，INR监测调整华法林5.75mg qd po抗凝。VKORC1基因决定了中国人群华法林剂量的影响很大，研究者[10]发现VKORC1(rs9923231）位点在东亚人群中的变异频率很高，所以在决定华法林抗凝之后，通过基因检测的方法预测起始剂量有一定意义。
2.4制定心源性脑栓塞的抗凝治疗方案
根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[11]，溶栓治疗是目前最重要的恢复血流措施，重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）和尿激酶是我国目前使用的主要溶栓药。现认为有效抢救半暗带组织的时间窗为4.5h内或6h内。
该患者发病3h内，宜溶栓治疗，首选阿替普酶。对缺血性脑卒中发病3h内（Ⅰ级推荐，A级证据）和3～4.5h（Ⅰ级推荐，B级证据）的患者，应按照适应证和禁忌证严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗。
使用方法：rtPA0.9mg/kg（最大剂量为90mg）静脉滴注，其中10%在最初1min内静脉推注，其余持续滴注1h，用药期间及用药24h内应严密监护患者。
而该患者因经济原因，没有条件使用rtPA，且发病在6h内，根据指南可参照适应证和禁忌证患者考虑静脉给予尿激酶。使用方法：尿激酶100万～150万IU，溶于生理盐水100～200ml，持续静脉滴注30min，用药期间应严密监护患者。
该患者的急诊医师认为患者服用华法林期间，出血风险高，不宜溶栓。在临床药师建议和家属要求下只给小剂量尿激酶溶栓，虽然取得好的结果，但不符合指南，需要更积极的溶栓尿激酶剂量。同时患者主要禁忌证为口服抗凝剂，根据指南，华法林INR>1.7为禁忌证，而该患者INR为1.03，无禁忌证，应积极溶栓。
急性期抗凝治疗虽已应用50多年，但一直有争议[12]。Cochrane系统评价纳入24项随机对照试验共23748例患者，所用药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂等。
其荟萃分析结果显示：抗凝药治疗不能降低随访期末病死率或残疾率。抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但被症状性颅内出血风险提高所抵消。心脏或动脉内血栓、动脉夹层和椎基底动脉梗死等特殊亚组尚无证据显示抗凝的净疗效。3h内进行肝素抗凝的临床试验显示，治疗组90d时结局优于对照组，但症状性出血显著增加，认为超早期抗凝不应替代溶栓疗法。凝血酶抑制剂，如阿加曲班，与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等潜在优点[13]。
所以患者在急性期不主张积极抗凝，应根据指南推荐意见[14,15]，依据患者美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分来决定抗凝治疗的启动时机，该患者NIHSS评分为7分，为轻度卒中，推荐在卒中发生后3d启动抗凝治疗，抗凝剂可选择口服抗凝剂华法林或新型口服抗凝剂。
脑梗死出血转化发生率约为8.5%～30%，其中有症状的约为1.5%～5%。心源性脑栓塞、大面积脑梗死、影像学显示占位效应、早期低密度征、年龄大于70岁的患者，应用抗栓药物（尤其是抗凝药物）或溶栓药物等会增加出血转化的风险。该患者如果出现抗凝脑出血的情况，目前尚缺乏对其处理的研究证据，也缺乏症状性出血转化后怎样处理和何时重新使用抗栓药物（抗凝和抗血小板）的高质量研究证据。
目前对无症状性出血转化者尚无特殊治疗建议。对需要抗栓治疗的患者，可于症状性出血转化病情稳定后10d至数周后开始抗栓治疗，应权衡利弊；对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差者，可用抗血小板药物代替华法林。在患者溶栓后抗凝，医师也倾向保守，相较患者达标剂量选用低剂量华法林抗凝，在整个药学监护过程中，没有发生梗死出血转化。
2.5华法林与新型口服抗凝剂重叠使用
对于再次启动华法林抗凝的患者，仍然要注意华法林对抗凝蛋白C和抗凝蛋白S的抑制先于对凝血酶的抑制，所以华法林再启动治疗前2d会存在高凝状态，栓塞风险增加，故需要华法林联合肝素或新型口服抗凝剂至少3d，待华法林完全起效后（INR>2.0）停用肝素或新型口服抗凝剂，第二种口服方式更容易为患者接受。
2.6对于房颤患者的脑卒中预防，新型口服抗凝剂更具有药物经济学优势
李超等[16]系统评价达比加群酯在房颤患者抗凝治疗中的经济学特性。系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、万方和CBM等数据库12项研究，达比加群酯（150mgbid）在80岁以下房颤患者抗凝治疗中，具有经济学优势。
黄碧瑜等[17]对利伐沙班和华法林预防非瓣膜性房颤相关的脑卒中进行了药物经济学评价，为非瓣膜性房颤患者抗凝治疗选择提供了参考，利伐沙班在成本效果方面与华法林相当，在生活质量上要高于华法林。
3结语
本病例为1例房颤患者华法林过量后停药时间过长，未按要求监测INR并及时恢复华法林治疗，造成急性脑栓塞。经过问诊，临床药师还发现华法林过量与合并使用治疗急性肠炎的药物诺氟沙星可能有关。
因为诺氟沙星可与华法林发生药物相互作用，致后者作用增强，INR升高。此外，临床药师根据综合评估，建议溶栓治疗。医师减轻了对于出血的担心，接受临床药师的建议。经过尿激酶溶栓治疗，患者语言功能恢复，好转出院。临床药师还对出院后继续抗凝治疗方案的设计提出了建设性意见。
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