巨噬细胞活化综合征（MAS）是一种风湿性疾病的严重并发症，有潜在的致命风险。针对MAS这样的隐秘杀手，我们特邀请北京协和医院风湿免疫科田新平教授为我们介绍MAS目前的诊治现状及进展。
MAS是一种风湿性疾病的严重并发症，有潜在的致命风险。MAS属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），目前发病机制尚无统一认识，主要包括细胞溶解功能缺陷、巨噬细胞活化及细胞因子风暴等[1]。全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是MAS最多见的病因，系统性红斑狼疮（SLE）和成人斯蒂尔病（ASOD）也是常见原因[2]。MAS占继发性HLH的10%-15%，其中sJIA-MAS发病率约10%-40%，AOSD-MAS的发病率也达到约15%[1,3-4]。由于MAS症状隐匿、对疾病认识程度不平衡、早期识别困难，MAS实际发病率可能高于目前认知。面对逐年增多的患者，MAS这一存在潜在致命性的疾病备受大家的关注[1]。
临床上MAS诊断主要参照HLH-2004诊断标准，但该诊断标准不适用于MAS的早期诊断，如该标准里的脾肿大、高铁蛋白血症也是活动期sJIA的常见表现，无法作为原发病活动与继发MAS的鉴别标准。此外，sJIA患者活动期常伴随白细胞、血小板及纤维蛋白原的升高，符合HLH-2004诊断标准中血细胞减少及低纤维蛋白原血症时，MAS往往已发展到后期，此时的治疗难度明显增加[1]。
2005年由Ravelli等制定了MAS在sJIA的初步诊断指南，此后于2014年进一步确立sJIA-MAS的分类标准。2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）/国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）发布了sJIA-MAS新分类标准。2009年Parodi等制定了JSLE-MAS的诊断指南，但此诊断方法并未得到广泛运用。KD及JDM合并MAS迄今为止未发布国际公认的诊断建议[1]。其中针对成人患者也制定了HScore诊断标准，是第一个用于诊断继发性HLH的有效评分标准[5]。目前临床诊断主要参考HLH-2004诊断标准及2016年EULAR/ACR/PRINTO发布的sJIA-MAS的诊断标准（表1）[1]。
如上所述，这些诊断标准都存在一定的局限性，所以在真实世界中，持续监测患者参数的相对变化可能是早期识别和诊断MAS的最佳方式[6]。MAS病情进展快、病死率高，应尽早积极干预。实时监测临床及实验室指标的动态变化，早期确诊，积极去除诱发因素及尽早应用免疫抑制治疗，是改善MAS预后的关键。MAS的发病多伴随着原发病的病情活动，此时需要明确治疗的重点及方向，采用的治疗方案以兼顾MAS及原发病活动为主。MAS的治疗应基于包括风湿免疫、血液肿瘤及重症医学等多学科联合的基础上，治疗方案包括传统免疫抑制治疗、新型细胞因子阻断剂及其他辅助治疗。但迄今为止，并没有有效证据支持的MAS治疗指南推荐[1]。MAS一经诊断，大剂量糖皮质激素（GC）冲击疗法是目前国际公认的首选治疗方案。钙调磷酸酶抑制剂环孢素A（CsA）可作为MAS一线治疗，早期联合大剂量GC应用，或作为部分患者激素耐药后序贯联合治疗。当大剂量GC冲击联合CsA治疗无效时，可应用依托泊苷（VP16）治疗[1]。新型细胞因子阻断剂可能对激素及CsA反应不足的MAS有效，如白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂Anakinra、IFN-γ单克隆抗体Emapalumab、CD20单抗、JAK 1/2抑制剂等。Anakinra是治疗sJIA原发病的一线药物，因此治疗MAS的同时对于控制原发病的病情活动也是有益的。一项针对Anakinra治疗MAS患者疗效的回顾性研究[7]，纳入763例患者，其中43例患者临床表现同时符合肝胆功能障碍（HBD）和弥散性血管内凝血（DIC）的定义。患者1:1随机分配接受安慰剂或Anakinra，以2.0 mg/kg/hr静脉注射，持续72小时。该研究结果证实了Anakinra可显著改善MAS特征HBD/DIC的脓毒症患者的28天生存率，但不改变非HBD/DIC脓毒症患者的预后。2020年Eloseily EM等人的回顾性研究报道认为Anakinra对非恶性相关的儿童sHLH/MAS有效，特别是病程早期和有潜在风湿病病因的患者。在没有恶性肿瘤的情况下，早期开始Anakinra治疗sHLH与降低死亡率相关[8]。Emapalumab治疗sJIA-MAS的初步研究结果令人振奋[9]，引起大家的关注。这是一项阶段性研究（NCT03311854），对高剂量GC反应不足至少3天的sJIA（或高度怀疑sJIA）-MAS活动患者使用Emapalumab的开放标签、单臂、国际多中心研究。研究共纳入9例患者，使用Emapalumab 6mg/kg（初始剂量）治疗，然后每3天注射3mg/kg剂量的Emapalumab，直到第15天，随后每周两次注射，持续2周。研究结果证实，在既往接受过治疗的sJIA-MAS患者中使用Emapalumab，可快速有效中和IFN-γ，且治疗期内血浆CXCL 9水平明显下降（图1）。
图1：sJIA-MAS患者中使用Emapalumab，血浆CXCL 9水平明显下降MAS患者的所有临床和实验室参数逐渐改善，所有患者均获得CR（即MAS缓解），在治疗过程中GC在所有患者中也逐渐减少（图2）。
Emapalumab治疗不良反应的发生率为77.8%（7/9），多为轻度；2例患者发生严重不良反应（22.2%），其中1例为巨细胞病毒（CMV）再激活，可能与Emapalumab治疗有关，经过标准治疗后恢复；未发生Emapalumab减量及不良结局，提示Emapalumab安全可耐受。既往也有一些文献报道了IL-6受体拮抗剂托珠单抗对sJIA-MAS的患者疗效[10,11]，虽然托珠单抗可能有实质性的临床和实验室改变，但有些患者在应用托珠单抗过程中仍会发生MAS，因此目前共识中尚不推荐IL-6受体拮抗剂用于MAS的治疗[1]。其他药物如JAK 1/2抑制剂Ruxolitinib、TNF-α拮抗剂Infliximab、CD20单抗Rituximab等仅有零星的病例报告，还未有临床研究证实其疗效[12-14]。迄今为止，并没有有效证据支持的MAS治疗指南推荐，诊断标准也存在诸多不足，前方之路，道阻且长。尽管不同的药物尝试用于MAS的治疗，但MAS的治疗选择还是十分有限，前方还有很长的路要走。但有Emapalumab、Anakinra以及更多在探索中的新兴药物燃起希望的星星之火，给临床治疗带来信心，相信未来进一步的大样本研究会为MAS照亮一片坦途。[1]中国医师协会儿科医师分会风湿免疫学组,等.中国实用儿科杂志2020.11;35(11):825-831.[2]噬血细胞综合征中国专家联盟,等.中华医学杂志,2018,98(2):91-95.[3]Jordan MB,et al.Pediatr Blood Cancer.2019 Nov;66(11):e27929.[4]Piero Ruscitti,et al.Autoimmun Rev.2017 Jan;16(1):16-21.[5]Fardet L,et al.Arthritis Rheumatol 2014;66:2613–20[6]Tang S,et al.Semin Arthritis Rheum.2021 Feb;51(1):198-210[7]Shakoory B,et al.Crit Care Med.2016 Feb;44(2):275-81.[8]Eloseily EM et al.Arthritis Rheumatol.2020 Feb;72(2):326-334.[9]Benedetti FD,et al.2019 ACR/ARP Annual Meeting,ABSTRACT NUMBER:L06；Unpublished[10]Schulert GS,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2018 Mar;70(3):409-419.[11]Shimizu M,et al.Pediatr Rheumatol Online J.2020 Jan 10;18(1):2.[12]Wang H,et al.Semin Hematol.2020 Jan;57(1):26-30.[13]Kiuchi Z,et al.Scand J Rheumatol.2019 May;48(3):246-248.[14]Liu AC,et al.Clin Rheumatol.2018 Jan;37(1):93-100.
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