苏大强得了大病治不好？不吃药或许都有救 | Cell颠覆性突破
疾病：阿尔茨海默症（AD）
杂志：Cell等
亮点：
1）无需吃药，AD“光照+声音”疗法疗效惊艳
2）AD基因疗法即将开展人体试验
《都挺好》第45集，苏大强宣布自己得了“大病”——阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）。
明玉得知后说：“我们明天就去上海、去北京，再不行就去国外，我就不信这病治不好。”
遗憾的是，正如剧中医生所说，目前全球医学界对这种病仍束手无策。仅有的几种药物只能在一定程度上治疗患者的认知问题；还没有药物能够延缓AD的进展，更别说治愈AD了。
新药研发屡战屡败
AD是一种毁灭性的神经退行性疾病，病因不明；多发于中老年，正影响着全球几千万人；是60%-70%痴呆病例的病因；最常见的早期症状是难以记住最近发生的事情，随着病情进展，患者身体机能逐渐丧失，最终导致死亡；确诊后通常预期寿命为3-9年。
从1910年首次被命名至今，投入在AD药物研发上的人力和金钱几乎都“打了水漂”。AD已成为研发失败率最高的疾病领域之一，也是最缺乏有效疗法的严重疾病之一。
就在《都挺好》热播期间，AD研发领域又传来了“噩耗”。3月21日，制药巨头百健/卫材因“疗效不足”宣布终止AD药物aducanumab两项全球III期临床试验。
Aducanumab是一种抗体药物，靶向的是β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）。大脑中Aβ异常聚集，形成毒性斑块是AD患者的一个主要特征。近几年，除aducanumab外，同类单抗solanezumab（礼来）、crenezumab（罗氏）也都未能挺过III期临床。
AD领域另一类被看好的新药——BACE1抑制剂也屡遭“不利”。默沙东的verubecestat、礼来的lanabecestat相继研发失败，止步III期（BACE1是参与生成Aβ的关键酶，负责催化淀粉样前体蛋白（APP）分解成Aβ）。
除Aβ沉积外，Tau蛋白（Tubulin associated unit）过度磷酸化导致神经元内缠结形成也是AD患者大脑中的经典特征之一。一些靶向Tau蛋白的AD新药正处于不同的临床开发阶段，其中，进展较快的是TauRx的TRx0237以及礼来的18F-flortaucipir，均在进行III期临床试验。靶向Aβ连遭重创后，Tau蛋白会不会带来惊喜还需等待临床数据的结论。
“光照+声音”联合疗法疗效惊艳
图片来源：Cell
药物开发的“屡战屡败”让科学家们开始寻找其它的AD治疗途径。3月14日，美国MIT的科学家在Cell杂志上[1]发表了一项非常有趣的突破进展。不用吃药，通过“光照+声音”联合疗法，神经科学家们改善了小鼠类似于AD患者的症状。这种非侵入性的疗法通过诱导被称为“γ振荡”的脑电波发挥作用，大大减少了小鼠大脑中淀粉样斑块的数量。
正常情况下，我们大脑中的神经元会产生电信号，而这种信号会同步形成几种不同频率范围的脑电波。有研究表明，在AD患者中，γ频率振荡（25-80赫兹，与注意力、知觉和记忆等大脑功能有关）出现了损伤。
图片来源：Nature
2016年12月，MIT的Li-Huei Tsai教授团队在Nature杂志[2]首次报道了修复经基因改造后易出现AD症状的小鼠大脑中γ振荡带来的益处。
研究中，科学家们使用40赫兹的闪烁光对小鼠进行处理（每天1小时），结果发现，这种治疗降低了Aβ斑块和磷酸化Tau蛋白的水平，同时刺激了具有碎片清除功能的小胶质细胞的活性（小胶质细胞是人体免疫系统不可或缺的一部分，负责“清理”中枢神经系统，清除斑块、受损细胞和其它废物）。不过，由“闪烁光”治疗带来的这些改善仅局限在视觉皮层。
图片来源：Nature
在最新的这项研究中，Tsai教授等开始探索是否有其它办法能够改善大脑的其它区域，如与学习和记忆相关的区域。结果发现，连续7天，每天听1小时40赫兹的音调显著减少了听觉皮层和海马体中Aβ的数量。其中，听觉皮层负责处理声音，海马体是位于听觉皮层附近的关键记忆区域。
图片来源：Cell
研究人员还测试了听觉刺激对小鼠认知能力的影响。结果表明，一周的治疗后，当在迷宫中需要记住关键地标时，小鼠表现地更好。它们能够更好地识别之前“见过”的物件。此外，研究还发现，听觉治疗不仅会诱导了小胶质细胞的变化，还会引起血管的变化，这可能会促进Aβ的清除。
既然光刺激和声音刺激都“有效”，那么，结合在一起是不是会更“棒”呢？研究结果让科学家们非常惊喜：“光照+声音”联合治疗的效果比单独治疗更好。淀粉样斑块在大脑的大部分区域减少，包括前额皮质（更高级的认知功能发生在该区域）；此外，小胶质细胞的反应也更强烈：它们在斑块周围堆积起来。
目前，科学家们已经在健康的志愿者中测试这种“光照+声音”联合疗法的安全性，并且，他们正开始招募早期AD患者，以调查这种疗法的治疗作用。
基因治疗即将开展人体试验
除了治疗方面的创新，科学家们近期在AD预防方面也有了新进展——基因疗法。
尽管AD的确切病因目前仍不明确，但有一个“事实”几乎无可辩驳：携带不同版本ApoE基因的人患AD的风险差异很大。
上世纪90年代，杜克大学的研究人员首次发现了ApoE基因（编码参与胆固醇代谢、运输的蛋白质）。通过对121名AD患者进行测序，他们发现，ApoE4这个版本的基因在这类患者中异常普遍。
2017年发表的一篇Nature指出[3]，ApoE4不仅会促进Aβ聚集，而且会加剧由Tau蛋白引发的神经损伤；同时还会引发免疫反应，攻击神经细胞。
图片来源：Nature
根据阿尔茨海默症协会的数据，约65%的AD患者携带至少一个拷贝的ApoE4。携带两个拷贝ApoE4基因的人患AD的可能性是携带ApoE2 和ApoE3的人的12倍；这类人到了85岁，患AD的几率高达91%。
不过，如果一个人携带一个拷贝ApoE4和一个拷贝ApoE2，那么，他们患AD的风险就接近中等水平，这表明，保护性ApoE2抵消了风险性ApoE4的一些作用，降低了患AD的风险，可能有助于延缓疾病的进展。
图片来源：NIA/NIH
基于这些发现，美国威尔康乃尔医学院的Ronald Crystal领导的团队想到了基因疗法。他们正在携带两个拷贝ApoE4基因的轻度至重度痴呆症患者中进行一项临床试验，调查如何让患者的大脑“充满”ApoE2基因。
从今年开始，将有15名年龄超过50岁的轻度至重度AD患者被注射携带ApoE2基因的病毒。基于在猴子中的测试，Crystal预计，病毒会将ApoE2基因传递到患者大脑的各个细胞中。此外，先前的小鼠实验表明，这种基因疗法使得小鼠大脑中积累的Aβ更少。
不过，宾夕法尼亚大学的Kiran Musunuru教授认为，开展这项临床试验似乎是“风险很大的赌注”，但目前AD领域迫切需要任何疗法。此外，他表示，这项试验使用的其实是一种新的基因疗法，因为它的目的不是治愈，而是“降低健康人未来患病的风险”。
如果这种基因疗法能够减缓已患AD的病人的“脑损耗”，最终可能成为预防AD的有效方法。希望，不管是AD治疗还是预防，一切坚持，都非徒劳，终有回报。
相关论文：
[1]Anthony J. Martorell et al. Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and ImprovesCognition. Cell(2019).
[2] Hannah F. Iaccarino et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature(2016).
[3] Yang Shi et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature(2017).
参考资料：
1# Alzheimer's disease
2# Brainwave stimulation may improve Alzheimer's symptoms
3# Howthe gut influences neurologic disease
4# Neural synchronization in Alzheimer's disease
5# Doctorsplan to test a gene therapy that could prevent Alzheimer’s disease
6# GeneTherapy Treatment That Could Prevent Alzheimer’s Will Be Tested in Humans
7# 阿尔茨海默病的新药研发困局
8# 又一款阿尔茨海默病新药III期失败！BACE靶点失败率超过80%