意外！PD-L1还有不为人知的功能——促进肿瘤细胞修复 | Cell子刊重要发现

领域：癌症

杂志：Molecular Cell

亮点：

1）PD-L1与肿瘤细胞对化疗、放疗产生耐药性有关

2）研究首次证实，PD-L1对肿瘤细胞的DNA损伤修复非常重要

3）PD-L1抗体可使表达PD-L1的乳腺癌细胞对DNA损伤疗法更加敏感

PD-L1是癌细胞表达的一种起着免疫逃逸作用的蛋白质。除了早前有研究证实，在一些肿瘤细胞表面表达的PD-L1会通过与免疫细胞T细胞上的PD-1结合，帮助癌细胞躲避免疫系统的识别和杀伤；上个月发表在Cell杂志上[1]的一项研究还显示，肿瘤细胞可将PD-L1通过外泌体运输到免疫系统的“大本营”——淋巴结，从而远程摧毁免疫反应。

图片来源：Molecular Cell

4月30日，来自梅奥诊所的科学家们又揭示了PD-L1帮助癌细胞的另一种方式——促进修复。通过在肿瘤细胞内发挥此功能，PD-L1可使细胞对化疗和放疗产生耐药性。相关成果发表在Molecular Cell杂志上[2]。

图片来源：梅奥诊所

领导该研究的Zhenkun Lou博士说：“我们的数据表明，PD-L1水平高的癌细胞可能对标准放疗、化疗更具抵抗力。”

Lou博士是梅奥诊所的癌症免疫学家，同时也是PD-L1的共同发现者。近几年，其实验室一直在坚持PD-L1抗体的开发，同时也在调查化疗是否会增加PD-L1的表达，从而增强PD-L1抗体的疗效。出乎意料的是，他们注意到，一些不表达PD-L1的肿瘤细胞对某些造成DNA损伤的化疗表现出更高的敏感性，但背后的机制尚不清楚。

之后，通过与梅奥诊所的Haidong Dong博士、Robert W. Mutter博士等合作，研究小组开始调查，为什么PD-L1表达水平高的肿瘤细胞对DNA损伤特别有抵抗力。

图片来源：Molecular Cell

调查结果显示，在肿瘤细胞内，PD-L1被用于在化疗或放疗期间促进修复。这是首次有论文报道PD-L1的这种细胞内用途。Lou博士等将PD-L1的这种新功能定义为RNA结合蛋白。具体来说，细胞内的PD-L1通过结合某些RNA起到了一种保护作用，这些RNAs编码了肿瘤细胞从癌症治疗中恢复所需的关键蛋白。

图片来源：Molecular Cell

研究还发现，用PD-L1抗体H1A处理表达PD-L1的人类乳腺癌细胞可使细胞对DNA损伤疗法（DNA-damaging therapy）更加敏感。

总结来说，这项研究揭示了PD-L1蛋白一种先前未知的功能，以及癌细胞在治疗期间用于避免死亡的一种新伎俩。科学家们希望，通过进一步的工作能够改善耐药患者的治疗结果。

相关论文：

[1] Mauro Poggio et al. Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory. Cell(2019).

[2] Xinyi Tu et al. PD-L1 (B7-H1) Competes with the RNA Exosome to Regulate the DNA Damage Response and Can Be Targeted to Sensitize to Radiation or Chemotherapy. Molecular Cell(2019).

参考资料：

1# Research decodes one way cancer survives treatment, proposes a way to prevent it