这种一级致癌物引起的癌症，终于迎来了免疫治疗的重大突破
文|菠萝
石棉和恶性胸膜间皮瘤
说起一级致癌物，也就是明确能导致人类癌症的物质，大家熟悉的有烟草、紫外线、黄曲霉素等，但有种一级致癌物是很多人都不知道的，那就是：石棉。
石棉是一类天然的矿物，非常的细，呈现纤维状。它绝缘、绝热、耐火、耐腐蚀，关键还很便宜，因此从二战时期开始，被广泛用于建筑、汽车、化工、电器、军事等诸多领域。很多建材里都有它的身影，比如石棉水泥板、石棉瓦、石棉布等。
生活中的石棉
但现在，全球60多个国家已经全面禁止石棉使用。为什么？
因为它能导致严重的疾病，包括恶性胸膜间皮瘤！
恶性胸膜间皮瘤是一种罕见的癌症，中国每年约有3000人发病。但这种癌症很值得重视，因为整体预后非常差，如果发现得晚，患者的中位生存期不足12个月，5年生存率不到10%，比胰腺癌好不了多少。中国每年就有2600多人死于这种疾病。
除了预后差，胸膜间皮瘤患者还有三个特点：
第一是男性多。由于接触石棉的工人主要是男性，导致患这种癌症的患者中，男性是女性的5倍！
第二是老年人多。70%左右都在65岁以上。
第三是亚型差异大。按照细胞形态，肿瘤可以分为上皮型、肉瘤型和混合型。上皮亚型最多，预后更好，中位生存期约13个月。而肉瘤亚型预后最差，中位生存期仅仅只有4个月，是人体最恶性的癌症之一。
研究发现，绝大多数恶性胸膜间皮瘤，都和接触石棉密切相关。石棉是如何引起恶性胸膜间皮瘤的呢？
石棉非常稳定，细细的纤维被吸入肺部以后，能在那里待上几个月，甚至几年。它能引起细胞损伤和慢性的炎症反应，常年累月，就会增加患癌风险。
据统计，接触石棉后，患者往往要20-50年以后才查出癌症，再次证明了肿瘤发展可能是非常缓慢的过程。
长期接触石棉的工人，包括开采和使用的人，属于恶性胸膜间皮瘤的高危人群。
很不幸，这些人往往体检意识比较薄弱，加之这种癌症早期没有症状，导致确诊的时候都已经很晚了，治疗效果大打折扣。
除了石棉，胸膜间皮瘤还有些其他风险因素，包括先天的基因突变。
最重要的是遗传性的BAP1基因突变。
土耳其的卡帕多西亚地区是著名的热气球旅游景点。但那里有些村子的间皮瘤非常高发，居然高达50%的人都死于这种疾病。为什么呢？
2001年的一项研究发现，这些村子里近亲结婚多，很多人都携带遗传性的BAP1基因突变。而这些人又不幸接触了石棉，所以内因+外因，带来了大规模的恶性肿瘤。
很遗憾，中国目前依然是世界第二大的石棉生产国和消费国，情况非常严峻。无论是减少石棉使用的政策倡导，还是胸膜间皮瘤的科研进展，都是值得我们关注的事情。
治疗的挑战和突破
绝大多数恶性胸膜间皮瘤发现的时候都很晚，肿瘤已经扩散，无法用手术根治。
咋办呢？
目前对于这些患者，化疗组合（培美曲塞+顺铂/卡铂）是标准方案。2003年，这个方案在临床研究中被证实能延长患者寿命，因此两年后在中国获批上市。
但实话实说，联合化疗方案的效果依然不理想。早期患者目前中位生存期20个月左右，晚期患者更是只有不到12个月。尤其是非上皮亚型的晚期患者，预期生存期尤其差，往往不到半年。
这些患者急需新药。
但在过去16年，恶性胸膜间皮瘤的新药研究进展缓慢。尤其是靶向药开发，基本陷入了停滞和困境。
在一线治疗领域，一直没有新的方案获批。一线化疗耐药后，二线治疗也缺乏选择。
虽然科学家做了很多努力，比如尝试在化疗的基础上，加上抗血管生成的靶向药。结果看起来有改善，但依然远不够理想。
怎么办呢？
幸好，近年来免疫疗法的出现，给患者带来了全新的希望！无论一线还是二线治疗，都开始出现突破。
科学家首先发现，胸膜间皮瘤的恶性程度和免疫系统的功能密切相关。
肿瘤里面免疫细胞少的，患者生存期往往更短；肿瘤如果表达更多免疫抑制分子，患者生存期往往更短。
这意味着，免疫抑制是胸膜间皮瘤恶化的一个重要因素。这也同时意味着，如果我们能打破肿瘤对免疫的抑制，重启抗癌免疫系统，那就可能取得更好的治疗效果！
在这个理论的指导下，针对恶性胸膜间皮瘤的免疫治疗研究如火如荼地开展起来了。
跑得最快，也是目前看起来效果最明显的是纳武利尤单抗（俗称O药）联合伊匹木单抗（俗称Y药）的双免疫组合疗法。
今年4月，百时美施贵宝宣布代号为 CheckMate -743的3期临床试验取得成功。这项大型III期临床研究招募了600多位患者参加，一半接受化疗，另一半接受O药+Y药的双免疫组合疗法。对于这样一个罕见肿瘤群体，做这样规模的研究是非常不容易的。
还好，努力没有白费。
研究证明，与目前的标准治疗化疗相比，O药+Y药用于恶性胸膜间皮瘤的一线治疗，能显著地延长患者的总生存期。
就在这几天召开的2020年世界肺癌大会上，我们看到了具体的数据。
判断肿瘤药物最重要的黄金标准，就是看患者生存期。从各个角度来看，免疫组合疗法都是成功的。
整体中位生存期，化疗组患者是14.1个月，双免疫组患者提高到18.1个月。
一年生存率，化疗组为58%，双免疫组提高到68%。
两年生存率，化疗组为27%，双免疫组提高到41%。
这是非常重磅的研究进展，因为它是目前为止，首个被3期临床研究证明能成功延长恶性胸膜间皮瘤患者生存的免疫治疗一线方案。
从亚型来看，上皮型和非上皮型患者都能获益。我们看到，上皮型的患者，双免疫治疗组中位OS是18.7个月，而化疗组是16.5个月。尤其值得关注的是非上皮型患者从免疫治疗中的获益，使用O药+Y药的免疫组合以后，非上皮型患者的中位生存期从化疗组的8.8个月提高到了18.1个月，免疫组比化疗组提高了一倍以上，两年生存率更是从8%提高到了38%！
前面说过，在目前化疗为主的时代，非上皮型的患者比起上皮型整体预后要差不少。
但免疫治疗可能会彻底改变这个现状。
对于这些难治的患者，这是很大的一个突破。
和化疗相比，免疫疗法的另一个特点，是一旦起效，持续性往往比较好。这次研究再次证明了这一点，免疫疗法的中位持续响应时间为 11个月，化疗组为6.7个月。对治疗有效患者随访24个月时，接受免疫治疗的患者持续缓解率达32%，是化疗组（8%）的4倍。根据以往经验，伴着随访时间延长，很可能会发现长期获益的患者。
除了疗效，我们也需要关心副作用。
免疫组合疗法强烈激活体内免疫系统，因此副作用和化疗不太一样，主要是皮疹、腹泻、内分泌失调等，而骨髓抑制等很少。好消息是经过这么多年的研究，我们对免疫疗法副作用了解越来越多，整体是可控的。
免疫疗法的特性，一方面给化疗不耐受患者带来了新的选择，另一方面也提示大家使用免疫疗法的时候，一定要找有经验的医生。
O药+Y药的免疫组合方案已经在至少六个瘤种的研究中显示生存获益，包括非小细胞肺癌，肝癌等。不出意外的话，双免疫组合方案，将打破16年胸膜间皮瘤没有新药的僵局。获批后有望成为这些患者新的标准治疗。
未来的展望
免疫治疗最近风头很劲。
仅仅在恶性胸膜间皮瘤领域，除了双免疫治疗，还有别的免疫组合疗法也在进行尝试，包括免疫+化疗，免疫+抗血管生成等等，值得期待。
免疫疗法不仅在一线治疗中有效，化疗耐药的患者也可能获益。
去年《柳叶刀·肿瘤学》就发表了来自法国的论文，发现单用O药或者用O药+Y药的联合治疗，都能使一部分恶性胸膜间皮瘤缩小。联合治疗的效果看起来更好一些。
科学百花齐放。免疫治疗不是唯一成功的好消息。
2019年，一种被称为“肿瘤电场治疗（TTFields）”的新疗法在美国获批治疗恶性胸膜间皮瘤，成为过去15年这类患者迎来的的第一个新疗法。但和系统性的免疫治疗不同，电场治疗是一种局部疗法，是靠可穿戴的设备来产生150千赫兹电场来抑制肿瘤生长。
有趣的是，肿瘤电场治疗和免疫疗法或许还能一起联用。
研究发现，肿瘤电场治疗在动物模型中能增加抗肿瘤免疫反应，因此有科学家推测，它或许能和PD-1类的免疫治疗产生协同效应，实现1+1>2的治疗效果。
未来会不会出现O药+Y药+电场治疗的三联超级组合呢？这方面研究也正在进行。
总而言之，石棉需要控制，恶性胸膜间皮瘤需要关注。很高兴看到在经历了多年的失败以后，免疫组合疗法终于在临床研究中获得成功，给这些患者带来了全新希望。把癌症变成慢性病，我们又前进了一小步。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
Malignant mesothelioma. Lancet,2005, 366:397-408.
PhaseⅢ study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol,2003,21:2636-2644.
Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nat Genet. 2011;43:1022-1025.
Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients with relapsed malignant pleural mesothelioma (IFCT-1501 MAPS2): a multicentre, open-label, randomised, non-comparative, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019
DREAM–a phase 2 trial of durvalumab with first line chemotherapy in mesothelioma: final result. J Thorac Oncol. 2018;13(10 suppl):S338-S339.
Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6.
Tumour Treating Fields in combination with pemetrexed and cisplatin or carboplatin as first-line treatment for unresectable malignant pleural mesothelioma (STELLAR): a multicentre, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1702-1709.
Genetic susceptibility factor and malignant mesothelioma in the Cappadocian region of Turkey. Lancet. 2001;357:444-445.