【总结】原发性胃肠道淋巴瘤：分类与治疗方法
编译：王强
来源：肿瘤资讯
原发性胃肠道淋巴瘤罕见，仅为胃肠道癌的1％-4%。其病因尚不清楚，但某些因素如乳糜泻、幽门螺旋杆菌（HP）感染、免疫抑制、HIV感染、EB病毒感染、炎症性肠病等可能增加原发性胃肠道淋巴瘤的发病风险。
该病可累及整个消化道，但胃部病例约占60％-70%，其次为小肠及回盲部。分布也有一定地域特点，西方国家最常见B细胞淋巴瘤，而东方国家T细胞淋巴瘤发病率更高；可能是由于地域性病因及宿主因素的差异所致。
原发性胃肠道淋巴瘤大部分为非霍奇金淋巴瘤；从组织类型来说主要为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其次为粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤。
该病临床表现无特异性，最常见症状有发热、恶心、呕吐、腹痛、食欲减退、体重减轻、盗汗、呕血、黑便。原发性胃肠道淋巴瘤重要的是鉴别原发于淋巴结的淋巴瘤播散至胃肠道。Dawson等提出原发性胃肠道淋巴瘤五个特征：
（1）发病时无外周淋巴结病变；
（2）无纵膈淋巴结肿大的证据；
（3）白细胞总数及分类计数正常；
（4）腹部探查以肠道病变为主，淋巴结肿大仅见于肠道病变紧邻处；
（5）未累及肝脏及脾脏。
食管原发性淋巴瘤
食管原发性淋巴瘤极为罕见，临床上多为颈部或纵膈淋巴瘤累及食管。食管原发性淋巴瘤的类型主要为MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤及T细胞淋巴瘤。临床表现无特异性，可见消化不良、吞咽困难、腹部膨隆、体重减轻、发热、盗汗甚至呕血。仅凭内镜及影像学检查确诊困难。钡餐检查可表现为节段性溃疡所致的不规则充填缺损、狭窄、粘膜隆起。CT检查也无特异性，表现为食管壁增厚、管腔缩窄。食管原发性淋巴瘤行CT检查的主要目的是排除颈部及纵膈淋巴结病变。普通内镜及超声内镜检查均无特异性。
胃原发性淋巴瘤
原发性胃肠道淋巴瘤最常受累的部位即为胃部，约占47％-54%。最常见类型为MALT淋巴瘤，其次为DLBCL；其他如套细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等罕见于胃；而发生于胃部的滤泡型淋巴瘤则多见于十二指肠，表现为小息肉或溃疡。
越来越多的证据表明胃部MALT淋巴瘤的发生与HP有关。长期HP感染导致粘膜内淋巴滤泡形成，而HP感染导致的CD4+T细胞活化会间接激活B细胞，B细胞的持续活化等因素则形成淋巴瘤。不过，HP感染并非MALT淋巴瘤的唯一危险因素，诸多证据表明遗传学因素在胃部MALT淋巴瘤的发生中具有重要意义。具有t（11；18）（q21；q21）易位的患者更易发生胃部MALT淋巴瘤。
胃部MALT淋巴瘤的临床表现无特异性，常见症状有腹痛、恶心、呕吐、腹泻、消化道出血及体重减轻。其内镜下特点多变，可类似其他良性病变或恶性病变。Zullo等提出内镜下可将胃MALT淋巴瘤分为六种类型：
（1）外生型：边界不清的单一肿物；
（2）溃疡型；
（3）肥厚型：粘膜皱襞呈结节状、增厚；
（4）点状出血；
（5）粘膜充血；
（6）混合型。
他们还发现胃部MALT淋巴瘤多见于胃窦及胃体。此外，高级别及低级别MALT淋巴瘤的内镜下特点有所不同：高级别MALT淋巴瘤呈外生型肿物的几率更高。Inagaki等人则认为表浅生长的胃部MALT淋巴瘤预后要好于深层浸润者。放大内镜可用于观察粘膜及血管的显微结构，可用于检出早期癌；但由于胃淋巴瘤一般发生于胃壁深层，因此敏感性和特异性均较低。超声内镜可精确评估病变范围及深度，从而为MALT淋巴瘤的治疗提供更多信息；超声内镜用于随访，尚需更多研究。
胃部DLBCL病因尚未明，可能与HP感染有关。35%的胃部DLBCL患者可见HP感染，尤其是伴MALT淋巴瘤成分的患者。其临床症状多变，常见上腹部疼痛、消化不良、体重减轻、消化道出血甚至穿孔。胃部DLBCL多累及胃体或胃底，一般表现为单发或多发溃疡灶。伴MYC重排的DLBCL预后较差，但这类病例可发生于胃肠道多处，内镜下一般表现为胃部盘状隆起、十二指肠扁平灶、小肠结节状肿物。窄带成像内镜为蜂巢样表现而无微血管改变。超声内镜所见与组织学类型无关，也与长期及短期预后无关，因此不推荐将其作为随访手段。
胃部淋巴瘤的影像学表现并无特异性，最常见表现有溃疡灶、息肉状肿物、淋巴结肿大、胃壁弥漫性或局灶性增厚，甚至胃部结构无改变。应注意与消化道溃疡、肥厚性胃炎、胃部恶性肿瘤鉴别。胃部淋巴瘤FDG吸收活性低，且不同亚型间FDG浓度不一，因此诊断胃部原发性淋巴瘤时PET/CT无意义。
肠道原发淋巴瘤
原发性胃肠道淋巴瘤第二常见的部位即小肠，约占20％％-30%；回肠发生率高于空肠。肠道淋巴瘤具有多种类型，如MALT淋巴瘤、DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、肠道T细胞淋巴瘤（ITCL）。
值得注意的是，肠道淋巴瘤多为其他部位病变累及；肠道原发淋巴瘤极为罕见，仅占所有肠道恶性病变的0.2%，且大部分为B细胞起源。ITCL约占肠道原发性淋巴瘤的10％-25%，且多见于亚洲国家。因此本文重点关注肠道T细胞淋巴瘤。肠道T细胞淋巴瘤的分类及病因见下表。
肠道T细胞淋巴瘤的临床表现无特异性，主要有发热、腹痛、腹泻、血便、体重减轻。急性穿孔及大量血便为严重并发症，相比肠道原发性B细胞淋巴瘤而言更多见，需急诊手术。临床检查多用胶囊内镜及结肠镜，有研究表明EATL具有典型表现：内镜下最常见特点为局灶溃疡，也有作者发现EATL多见粘膜增厚、水肿伴溃疡，粘膜弥漫性增厚伴大量粗糙或细腻颗粒状突起时需高度可疑该病。ENKTL更多见为浸润性病变，这可能是穿孔更多见于ENKTL的原因。
CT中肠道T细胞淋巴瘤的典型表现有肠壁增厚、粘膜溃疡、动脉瘤样扩张、甚至穿孔。尽管肠道T细胞淋巴瘤具有一定的特点，但内镜下表现可类似Crohn病、肠道结核或腺癌；此外由于肠道T细胞淋巴瘤多位于粘膜下及肌层，因此活检难以取到从而造成无法确诊。
原发性胃肠道B细胞淋巴瘤的治疗
伴有HP感染的早期胃MALT淋巴瘤，首选三联或四联用药（质子泵抑制剂、胶体铋、克拉霉素、阿莫西林/甲硝唑）清除HP。75%以上的患者在成功清除HP后可达转归。早期胃MALT淋巴瘤受累区低剂量放疗也有效。无HP感染的胃MALT淋巴瘤或进展期病变，清除HP则不会有满意结果。具有t（11；18）（q21；q21）易位的病例清除HP治疗效果也欠佳，可能需进行化疗或放疗。一线化疗方案为R-CHOP/CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）。早期胃MALT淋巴瘤行6-8个周期R-CHOP化疗可达完全缓解。有鉴于此，并不建议手术，除非出现如穿孔或大出血等淋巴瘤的并发症。
对于食管MALT淋巴瘤，内镜下粘膜切除也是治疗方案之一。目前尚无肠道MALT淋巴瘤治疗指南。可考虑联合应用化疗、放疗和/或手术。对于肠道局部病变者可行手术切除，尤其是伴梗阻或出血者。
对于胃部DLBCL而言，以往一线治疗方案为手术；但有研究表明仅行化疗（CHOP或R-CHOP方案）、或化疗后加放疗可以取得与手术相同、甚至更好的结果。相比手术而言，化疗的耐受性好，可以避免胃肠道功能紊乱、营养不良、倾倒综合征及生存质量的下降。CHOP或R-CHOP方案6-8个周期，80%以上的患者可达满意效果。同时值得一提的是，胃DLBCL中清除HP也是必要的，因为存在HP会增加复发风险。
对于肠道DLBCL而言，常用治疗方案为手术切除后行化疗或放疗。手术比例较高，主要是由于难以通过活检进行确诊。
对于套细胞淋巴瘤而言，适合干肝细胞移植者可首先行R-CHOP方案化疗诱导。结肠套细胞淋巴瘤化疗效果差。早期滤泡性淋巴瘤为惰性病变，早期无症状者观察、随访即可。有研究表明局限性滤泡型淋巴瘤患者行化疗、放疗、放化疗结合、观察随访等不同处理，7.5年的总生存无显著差异。对于侵袭性滤泡型淋巴瘤而言，应行R-CHOP方案的一线治疗，已证实该方案效果优于CHOP。目前尚无Burkitt淋巴瘤治疗的专门指南。已证实如果患者可以耐受，则利妥昔单抗加强化CVAD/MA方案（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素加地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤）可有效治疗Burkitt淋巴瘤。
原发性胃肠道T细胞淋巴瘤的治疗
EATL的并发症需手术治疗，如穿孔、出血、梗阻；有时手术是确诊所需。但由于手术后的感染及愈合问题等，会延迟化疗开始的时间。EATL的治疗中，化疗也广泛应用，但效果并不满意。50%以上的患者由于健康状态较差、或并发症问题，无法完成化疗。CHOP为常用方案，但总体五年生存率仅为9％-22%。因此可尝试大剂量化疗后进行自体干细胞移植（ASCT）。包括异环磷酰胺、依托泊苷、表阿霉素、中等剂量甲氨蝶呤的IVE/MTX方案取得了令人欣喜的效果。针对CD52的单克隆抗体阿伦单抗也对外周T细胞淋巴瘤有效。组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛也在研究中。
ENKTL即使积极治疗，预后也较差。以往首选放疗，有效率方面优于化疗，但约50%左右患者会复发。大部分在治疗后2年内复发。也可放化疗结合。Kin等进行了同步放化疗（每周顺铂方案）、后加VIPD方案（依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂、地塞米松）的研究，I-II期鼻型ENKTL患者的3年无进展生存和总生存达到了85.19%、86.28%。此外，同步放化疗优于化疗后放疗。左旋门冬酰氨酶可联合长春新碱及类固醇激素用于难治型ENKTL，但会有重度骨髓抑制及感染。
参考文献：
Jiang Chen Peng，et al. Primary Lymphomas in the Gastrointestinal Tract. J Dig Dis2015 Apr;16(4):169-76