揭秘福尔摩斯案件十一：左小腿肿痛
我们描述「案情」，请你负责「侦破」。
图像千差万别，你有火眼金睛；
病情错综复杂，你有深思熟虑。
读懂每一张切片背后的故事，
看清每一个细胞隐藏的真相，
病理界的福尔摩斯就是你。
「案情」回顾
描述信息
患者，男性，7岁，左小腿肿痛一月余
X 线检查
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镜下所见
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案件发布时，小衡提供了五个考虑诊断选项，共有366位老师参加投票，投票结果如下：
1、骨肉瘤（35票，占10%）
2、骨巨细胞瘤（92票，占25%）
3、磷酸盐尿性间叶性肿瘤（94票，占26%）
4、巨细胞修复性肉芽肿（98票，占27%）
5、软骨母细胞瘤（47票，占13%）
说明：选项百分比结果采用四舍五入计算，存在一定误差。
谜底揭晓及讨论
免疫组化
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免疫组化结果汇总
阳性
阴性
FGF23（+/-）
S-100
SATB-2
Desmin
CD56（部分+）
CD34
SMA（少量）
Ki-67（约25%）
CD68（多核巨细胞+）
病理诊断
「左胫骨」：磷酸盐尿性间叶性肿瘤。
（追问术前外院生化检查，患者血磷低于正常水平）
讨 论
上海瑞金医院
规培医生、硕士
章聪颖
磷酸盐尿性间叶性肿瘤
（Phosphaturic mesenchymal tumor，PMT）
磷酸盐尿性间叶性肿瘤（Phosphaturic mesenchymal tumor，PMT）是一种罕见的肿瘤，由于肿瘤细胞过度分泌纤维母细胞生长因子23(FGF-23)，导致磷酸盐丢失和肿瘤性骨软化症(tumor-induced osteomalacia，TIO)，患者生化检查常发现低磷血症和尿磷升高。该肿瘤病理学形态上多样，极易引起误诊、漏诊而贻误病情，但一旦确诊并切除肿瘤，患者病情即可获得明显改善。目前对该病报道很少，国内文献报道仅50多例，国外文献报道约300余例。
本次提供的病例患者术前左小腿肿痛一月余，影像学见左胫骨下端有一低密度病灶，界限尚轻，未见日光样骨膜反应及软组织肿块，镜下可见丰富的血管结构，有薄壁血管，也有鹿角样的血管，局灶出血，局部见不规则团块状钙化，瘤细胞呈梭形，形态温和，其间散在丰富的多核巨细胞；瘤细胞间见骨样、软骨样、黏液样基质；瘤细胞可见核仁，核分裂少见。
鉴别诊断
该病例可见骨样基质、软骨样基质、多核巨细胞及不规则团块状钙化，需要考虑骨肉瘤、骨巨细胞瘤、磷酸盐尿性间叶性肿瘤、巨细胞修复性肉芽肿、软骨母细胞瘤的可能并进行鉴别。
骨肉瘤：
常见于青少年，局部及全身症状重，患部肿痛，皮温高，好发于膝关节上下部位；影像学：骨质破坏明显，可见日光样骨膜反应及软组织肿块，常发生早期转移；镜下：源于多潜能的间叶细胞，具有肿瘤性成骨、成软骨及成纤维的能力，易见核分裂及病理核分裂象，常见肿瘤性坏死，肿瘤成分间残留有板层骨组织，说明侵蚀破坏宿主骨的现象。
骨巨细胞瘤：
发病年龄21-40岁，特发部位是长骨的骺端，多位于膝部；影像学：见病灶较大，呈偏心膨胀性溶骨改变，不见钙化及硬化缘；镜下：多核破骨样巨细胞数量多，体积大，分布均匀，单核细胞胞界不清，两类细胞核形态相似。
巨细胞修复性肉芽肿：
常发生在10-20岁青少年，好发在下颌骨；影像学：病损为境界清楚的溶骨区，伴小钙化灶；镜下：病变由增生的纤维母细胞及胶原纤维组成，有灶状出血，出血灶周边有小型多核巨细胞及含铁血黄素，并可见少量反应性增生的骨样基质和网状骨小梁，部分病例可伴囊性变。
软骨母细胞瘤：
好发在10-20岁，几乎全部位于长骨的骺端，最常累及股骨下端、胫骨及肱骨上端，患部明显疼痛；影像学：呈界限清晰的溶骨性病变，病灶周边常见硬化缘；镜下：特征性软骨母细胞形似谷粒，可见格子钙化，多核巨细胞较小，分布不均。
1987 年Weidner 等首次将TIO相关的间叶肿瘤命名为PMT，并将其分为4种亚型：混合结缔组织型(mixed connective tissue type， MCT)、骨母细胞样型、骨化纤维瘤样型、非骨化纤维瘤样型。其中，第一种亚型最常见，后三种实际上代表了PMT-MCT中的一系列骨的特异性反应形式。WHO(2013)软组织肿瘤分类首次将PMT作为新的病种收录。由于该肿瘤细胞过度分泌纤维母细胞生长因子23(FGF-23)，而FGF-23具有磷酸盐尿活性，抑制近端肾小管钠-磷转运蛋白功能，使肾重吸收磷减少、尿磷增多，抑制25-羟基维生素D3 [1,25(OH)2VitD3]向骨化三醇转化，导致磷酸盐丢失、骨基质矿化不全引起肿瘤性骨软化症。PMT 好发于成人、偶尔发生于儿童引起佝偻病，无性别差异。国外报道多发生于骨与软组织，国内软组织PMT病例多发生于大腿、其次为足，也可发生于手、腰部、臀部和背部，罕见于腹膜后、内脏和纵隔。临床表现为全身或四肢、腰背部疼痛及肌无力，严重时可出现活动受限、骨骼畸形、骨折及假骨折等。生化检查表现为低血磷、高尿磷、血清碱性磷酸酶(ALP)升高及1,25(OH)2VitD3 降低。影像学检查发现骨密度减低、骨小梁模糊、骨皮质变薄及骨折、假性骨折、骨骼畸形等。手术前后血磷的对比及患者症状的改善对诊断PMT有很大的帮助，血磷水平可作为判定肿瘤切除是否彻底及术后复发与否的有效检测指标。本例随访术后复查血磷已恢复正常。
PMT病理学形态多样，易误诊，其诊断要点主为：
梭形至星芒状细胞-弥漫或成束排列，形态温和；
间质多样化-可为软骨样、黏液样、骨样；
异常钙盐沉积-呈现不规则团块状或污浊的钙化；
富含血管-毛细血管网、较大的薄壁血管、血窦样血管、厚壁畸形血管、鹿角样血管（血管外皮瘤图像）、海绵状血管瘤样血管；
反应性或退行性改变-可出现破骨样巨细胞反应、间质出血及微囊变、含铁血黄素沉积；
可混有脂肪组织。
肿瘤细胞一般核染色质均匀，核无异型，可有或无核仁，核分裂象少见。免疫组化： Vimentin强阳性，CD56、NSE不同程度阳性，BCL-2、CD99和SMA部分阳性，国外报道FGF-23在PMT的表达具有诊断价值。
PMT大多数为良性，恶性者多表现为坏死，细胞多形，高级别异型核的改变，核分裂象多见，呈肉瘤样。
PMT的治疗，目前认为该病只要确诊并完整切除肿瘤，患者病情即可获得明显改善。PMT因其浸润性的生长方式，手术往往不易完整切除，因此部分病例有复发的可能。因此，对于TIO 患者，手术在允许范围内要尽量扩大切除。PMT术后生化指标随访至关重要，尤其在未出现相关临床症状前，血磷尿磷异常对该肿瘤复发的及时诊断有很大帮助。
本病例的难点在于磷酸盐尿性间叶性肿瘤与骨肉瘤的鉴别诊断，而这直接关乎肿瘤良恶性的判断。磷酸盐尿性间叶性肿瘤具有低血磷高尿磷的临床特点及不规则团块状钙化或污浊钙化的镜下特点，作为病理医师，要加强与临床医师的沟通，尤其对不典型病例更要结合临床特征并多取材，仔细观察可发现该肿瘤的其他组织学特点，在出现特征性的钙化时一定要提高警惕，结合临床病史、影像学、病理形态学、免疫组织化学四个方面综合评价作出诊断。