“最佳”糖化血红蛋白究竟该控制到多少？
糖化血红蛋白（HbA1c）被认为是预测未来5-10年内与血糖相关糖尿病微血管和大血管并发症风险的金标准。HbA1c在治疗1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者护理中的价值是毋庸置疑的。然而，目标HbA1c值应确定在多少仍存在争议。糖尿病护理组织指南指出，目前受争议的HbA1c目标值通常介于6.5％到8％之间，但绝大多数组织都提倡HbA1c目标的个体化，这使得医生及患者都对个体究竟应参考哪种HbA1c目标值感到困惑。
近日，Nature Reviews Endocrinology（IF：21.076）概述了T1DM和T2DM中具有里程碑意义并可用于指导当前指南的研究。研究着重讨论了促进HbA1c目标值个体化的证据以及HbA1c的局限性。在综合分析文献后，研究者最终得出结论：对于大多数人而言，HbA1c目标值应控制在<7％的水平，并同时强调了帮助患者确定个体化目标值以及独立于血糖控制目标的生活质量决定因素。研究还指出，随着新技术和降糖疗法的出现，血糖控制目标将不断更新。
研究标题
过去十年，HbA1c已成为诊断和监测糖尿病的公认标准。然而，由于“最佳”HbA1c目标值的争论不断，临床医生难以为不同患者群体制定理想的HbA1c目标值。经对五项大型随机临床试验分析[1]，HbA1c目标值再次成为焦点。这些试验旨在检验目标HbA1c值在正常范围内的强化治疗是否能够降低并发症的发病率。研究比较了强化治疗（达标HbA1c6.3–7.4％）和标准治疗（达标HbA1c7.3–9％）并评估了微血管和大血管结局。
本综述研究所涵盖的各项研究一览
各项研究结果一致得出，针对HbA1c<6–7%的强化治疗，预期益处是微血管风险降低，最大绝对风险降低发生在基线HbA1c水平较高（>9%）的患者。由于当HbA1c接近7%时并发症绝对风险较低，故进一步降低HbA1c的获益率较小。然而，在试验中以接近正常的HbA1c值来实现心血管益处的情况就不那么令人信服了[2]。
需要注意的是，根据ACCORD试验结果得出，高水平的HbA1c值与高死亡风险相关。这种过高的死亡率可能与HbA1c水平的达标无关，而与降糖方法相关[3]。UKPDS的研究进一步支持了该观点，即结果可能与降糖的某种方法或药物有关。
最后，研究支持了遗留效应或代谢记忆的存在，这表明在疾病的最初几十年中，良好的血糖控制可以随着时间的推移带来持续获益。
当前指南如何建议？
目前，美国共有三个协会为HbA1c目标值提供最新指南：美国糖尿病协会（ADA）、美国临床内分泌学家协会（AACE）- 美国内分泌学会（ACE）和美国医师学会（ACP）。这些协会在个体化方案的制定上达成了一致。例如，他们都建议根据患者的年龄、预期寿命、合并症和低血糖风险来制定个性化的HbA1c目标。一般来说，所有个体HbA1c应低于8%，除外预期寿命较短，或者所需采用的方法将有成本、复杂性或低血糖等难以接受的后果。然而，这三项指南对HbA1c目标仍存在分歧：
ADA认为HbA1c<7%是大多数非怀孕成人的理想目标，在该目标下患者微血管并发症发病率较低[4]。然而，他们注意到，HbA1c控制在<6.5%的合并有微血管疾病的患者，其绝对风险显著降低。并且，只有在不导致临床显著低血糖或其他不良反应的情况下，这一水平才是可接受的目标。为此，ADA提醒心血管高危患者不要过度降低HbA1c。此外，ADA为老年患者提供了不同的目标，65岁以上的健康患者建议HbA1c<8%，有明显合并症的老年患者建议低于8.5%。针对这一点，欧洲糖尿病研究协会（EASD）与ADA的建议一致。
更重要的是，ADA和EASD在动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾脏疾病和心力衰竭的设定中都没有绝对化HbA1c的目标值，即使用GLP1受体激动剂或SGLT2抑制剂来减少主要心血管不良事件、心力衰竭住院治疗、心血管死亡或慢性肾脏疾病进展应独立于基线HbA1c或个体化HbA1c目标[5]。
虽然AACE–ACE将目标值设定得较低，但它和ADA指南大体相似。例如，AACE-ACE指南推荐个体化目标，但建议大多数患者在保证经济及安全性的同时，将糖化目标值控制在<6.5%的水平[6]。这一目标旨在降低初发糖尿病且无心血管风险的个体发生微血管和大血管事件的终生风险。而对老年人和低血糖的患者制定的目标则较为放宽。
与之相反，ACP指南强烈建议HbA1c的目标值应控制在7%到8%之间，并引用证据表明，低于7%的目标不能减少死亡或大血管并发症。[7]而对于80岁及以上，居住在疗养院，或患有慢性疾病（例如，痴呆症、癌症、终末期肾病、严重慢性阻塞性肺病或心力衰竭），则应放宽目标值。对于预期寿命超过15年且了解危害风险的患者，严格目标值是可以接受的[8]。
尽管AACE–ACE指南建议目标为<6.5%，ACP第三份指导声明建议，如果HbA1c低于6.5%，医生应考虑降低药物治疗的强度以降低成本、患者负担和低血糖风险。
什么样的HbA1c水平会使疾病结局会受到影响？
大型荟萃分析和观察性研究提供了对影响大血管转归率的HbA1c水平的建议。例如，随机对照试验的荟萃分析表明，强化治疗可减少T2DM患者大血管事件[9,10]。在瑞典国家糖尿病队列研究（超过200,000名T2DM患者）中，HbA1c高于7%与所有结局的风险密切相关，包括各种原因的死亡、中风、心肌梗死和心力衰竭[11]。
研究也证明了HbA1c与全因死亡率和心脏事件之间呈U形关系[12,13]。美国退伍军人事务医疗系统对90万以上糖尿病患者的回顾性研究显示，随着HbA1c值超过7%，心血管疾病相关死亡增加[14]。与介于6%~6.9%之间的HbA1c相比，HbA1c<6%与更高的全因死亡率相关，这表明缩小HbA1c值范围对T2DM患者的临床获益最大。
长期以来，人们一直认为控制血糖的时机可能会影响结果。如上所述，来自DCCT-EDIC和UKPDS的研究表明，早期的强化控制可以带来持久的益处，这种结果被称为“代谢记忆”或“遗留效应”[15]。观察性研究的结果支持这一假设,如在初发T2DM患者诊断后第一年的HbA1c>6.5%与HbA1c<6.5%相比[16]，糖尿病并发症的风险更高。此外，第一年HbA1c>7％与未来死亡风险增加有关。这些数据表明，早期严格控糖对糖尿病的治疗至关重要。
同样，对T1DM患者进行的大规模队列研究表明，HbA1c是死亡、心肌梗死和中风、蛋白尿、T1DM持续时间、血压和低密度脂蛋白胆固醇的有力预测因子。在瑞典T1DM患者长达25年随访的观察性研究中[17]，长期加权平均HbA1c<7.6%的患者没有发生增殖性视网膜病变或持续性大蛋白尿。由于肾脏疾病的发展与糖尿病患者的死亡率密切相关，随着时间的推移，将平均HbA1c维持在<7.6%可以降低死亡率。
HbA1c的局限性有哪些？
作为血糖控制和糖尿病预后标志物，糖化血红蛋白（HbA1c）的作用不容置疑，但它也具有一定局限性。此外，人们可能尚未充分认识到，一个给定的糖HbA1c水平与多种平均血糖值有关。
1)糖化血红蛋白与血糖浓度间的变异性
HbA1c与连续血糖监测仪（CGM）测得的平均血糖浓度之间的相关性存在变异性[18]。这种变异性可能反映出CGM测量的不精确特征。一项分析[19]收集了三项随机试验的数据，使用CGM来确定T1DM患者HbA1c和平均血糖浓度之间的关系。分析表明，当HbA1c水平为8.0%时的平均葡萄糖浓度(CI:95%)与HbA1c水平为7.0%和9.0%的置信区间基本重合。因此，通过CGM，8％的HbA1c即可代表血糖控制的良好、适中或较差的情况。这一发现并不奇怪，因为任何平均值都容易受到异常值的影响，并且可以与广泛分布值相关联以获得相同的平均值；然而，血糖变异性和CGM数据的不精确性并不能说明所有情况。
2)遗传和生物因素
除了平均血糖外，遗传和生物因素也会影响HbA1c[20]。基于双胞胎的研究表明，HbA1c水平的群体差异很大程度上是由遗传决定的，如红细胞寿命、红细胞膜通透性和葡萄糖变异性的差异[21]。影响HbA1c的情况也会影响其糖基化，如溶血、贫血、输血和血球蛋白病。因此，在某些个体和人群中，HbA1c可能是不准确的平均血糖浓度替代物。肾病患者红细胞存活率降低，从而会人为地降低HbA1c。相反，缺铁则与HbA1c的升高有关[22]。此外，影响蛋白质合成并导致贫血的肝病也使得HbA1c成为了不可靠的血糖标志物[23]。溶血性贫血、地中海贫血和妊娠也会改变红细胞寿命而影响HbA1c[24,25]。
3)血糖的短期变化
HbA1c的另一个局限在于它无法评估血糖短期变化（即2-4周内的变化）。如在许多研究中所观察到的（例如ACCORD和VADT），将胰岛素和磺酰脲用于血糖管理，通过剂量滴定来达到预先确定的较低HbA1c目标值会导致在强化治疗中的个体出现明显低血糖事件[26]。这些数据表明，调整降糖药物，尤其是胰岛素，需要特别注意每日血糖水平，以降低低血糖事件发生率。
4)血糖变异性
最后，一些文献表明，除了HbA1c外，血糖变异性还可导致并发症的发生。这种变异性可以是在一天之内（例如，餐后高血糖症）、几天之间（例如，空腹血糖的变化），甚至是多年的变化（包括患者体内HbA1c水平随时间的变化）。
总 结：
本项研究指出，尽管对大多数人来说，将HbA1c的目标值设定为<7％是合理的，但此目标是为了使大多数人终生HbA1c值≤7.5％。尽管ADA设定目标值<7%仍然适用于血糖控制不佳（HbA1c>9%）的患者，即便其改善0.5–1%也是获益的。具体来说，建立一种较为灵活并针对患者个人的目标计划比教条地坚持指导方针要好。
低于7%的目标应视为一个理想目标。由于HbA1c水平持续高于8%和低于8%的患者存在明显的中期可测量结果差异，所以对于预期寿命>10年的患者，HbA1c目标<8%应视为基本要求。在T1DM患者中，研究主张采用相同的目标（理想HbA1c<7％，要求达标值<8％），一项针对个人的研究数据仍然表明，针对T1DM患者的糖化血红蛋白<6.5%并不能显著改善微血管结果，反而可能会导致低血糖事件[27]。
在生命的每一个阶段，避免低血糖应该和避免高血糖一样重要，尤其对预期寿命有限的以及低血糖较为常见的T1DM患者。然而，HbA1c水平超多8%则与病情进展严重有关，如多尿、体重减轻、疲劳、视力模糊、感染和血栓形成。鉴于目前已有9种不会引起低血糖的药物，对于大多数T2DM患者来说，实现无明显低血糖风险的目标是可以实现的。
HbA1c是评估高血糖相关并发症中期风险的金标准。虽然SMBG辅助治疗在T1DM中显得必不可少，目前仍没有任何工具或技术可以取代制定个体化目标和评估患者生活质量决定因素的重要角色。医生和患者必须共同努力以确定适合个体的糖化目标和最佳的实现途径。
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