基因里的“网红”CCR5

从去年年底到现在，一种基因突变接连产生了数项研究成果，时时见诸报道，成为基因里的“网红”，这就是CCR5-△32。

PART 1/白细胞上的CCR5

CCR5基因表达趋化因子受体，在多种类型的白细胞上都有，比如CD4+ T细胞。为了控制致病病毒和其他微生物，白细胞必须在合适的时间里赶到感染部位，如果做不到时间和空间的正常调节，病原体就会占到上风，宿主的组织也会受损。而决定白细胞何时、去哪儿“工作”的就是趋化因子——它们是由组织细胞分泌的小细胞因子。一个白细胞到底受哪种趋化因子的驱使，取决于其表达的G蛋白偶联趋化因子受体，比如CD4+ T细胞上的CCR5，但除了驱使白细胞工作，CCR5还给细胞吸引来了强大的对手——HIV-1。对于大多数HIV-1菌株而言，CCR5是这种病毒进入宿主细胞所必须的。当然，如果HIV-1感染数年都未得到治疗、获得性免疫缺陷越来越明显的时候，HIV-1会转而通过另一种趋化因子受体-CXCR4来感染细胞。

（HIV-1需要在CD4和CCR5的协同作用下才能感染T细胞）

PART 2/CCR5-△32治疗的试验

20世纪90年代中期，研究人员发现有些人虽然与多位HIV-1感染者有性接触，但却为HIV-1阴性，在这些人的CCR5编码序列中段发现了32个核苷酸的缺失。尽管还从未真正检出过这种突变基因所产生的变体蛋白，但科学家们预测其长度仅为正常蛋白的一半，而且，由于在编码序列中出现了无义密码子，作为转录本的mRNA很不稳定，要接受无义介导的降解。组织培养显示：拥有CCR5-△32的细胞在面对HIV-1的挑战时，不会被其感染。

CCR5-△32的携带率在北欧人群中高达14%，而且CCR5-△32纯合子个体都很健康，似乎CCR5基因的突变并未给人带来不好的影响，反而让主人成了不会感染HIV的“精英”。受此启发，德国的血液医生胡特教授于2007年在世界上第一次将携带CCR5-△32纯合子的骨髓移植给了一位同时罹患白血病和艾滋病的倒霉蛋，没想到竟同时将患者的2种疾病都控制住了，这个幸运的病人叫做蒂莫西·雷·布朗。到今天为止十多年过去了，布朗体内再也未被检出过HIV-1病毒血症。尽管无法确定布朗体内的HIV-1是否已经被彻底清除，但CCR5-△32纯合子骨髓的移植确实让HIV-1进入了长期缓解。

随后，6例HIV-1感染者、同时也身患恶性肿瘤的病人也尝试了CCR5-△32干细胞移植，但他们均在移植后1年内死亡。其中一例病人在停用抗HIV-1治疗后，再次发生了HIV-1病毒血症，而且此时的病毒株是亲CXCR4的，其实早在移植治疗前1个月就从血样中检出了该病毒株的前病毒DNA。

为什么同样的治疗下，只有布朗成功获得了功能性治愈？在第一次移植后，布朗的白血病复发了，他不得不接受了第二次移植，全身辐照、抗胸腺细胞免疫球蛋白和其他免疫抑制药物又从头开始用一遍，并且未能幸免，再次发生了移植物抗宿主病。是他堪称“惨烈”的治疗过程让他成了唯一成功的那个人吗？还是因为他移植前就携带了一个CCR5-△32等位基因，是CCR5-△32杂合子？

PART 3/成功新案例：伦敦病人

继“柏林病人”布朗之后，最近又一例HIV-1感染病人获得了功能性治愈，被称为“伦敦病人”，尽管他是用异基因骨髓移植来治疗霍奇金淋巴瘤，但在移植了CCR5-△32纯合子供体的骨髓后，HIV-1也消失了。更令人兴奋的是，他只接受了一次移植就成功了，而且没有经过全身辐照、移植前的准备也没布朗那么复杂。他不同于布朗的另一点是：移植前他不携带任何CCR5-△32等位基因，这意味着即便不是CCR5-△32杂合子也能获得功能性治愈。

如果不是因为同时罹患恶性肿瘤的话，几乎没有HIV-1感染者愿意冒着那么高的死亡风险去接受异基因骨髓移植，因为现在的抗HIV-1治疗效果已经相当不错。然而，伦敦病人的案例告诉我们，也许通过其他治疗模式来干扰CCR5也能达到HIV-1的功能性治愈。

现在已经开发出了靶向CCR5的靶向药物，但也有人担心病人体内会出现亲CXCR4的病毒株，从而引发耐药。然而，目前在多种HIV-1感染实验模型中进行的靶向CCR5的体细胞基因治疗都取得了令人满意的结果。当突变令CCR5失去作用，究竟会带来怎样的结果？这个问题值得深究，而且比以往任何时候都更急迫。

PART 4/CCR5突变：死亡风险增加20%

2015年，Falcon等发表在《Journal of General Virology》上的一篇论文显示：自然发生的CCR5-△32会令人在感染常见病原体（比如流感病毒）后，出现较差的临床结局。

2019年，Wei等在线发表于《Nature Medicine》上的研究从大型人类基因组数据库着手，评估了CCR5-△32的影响，得出的结果令人惊讶。他们从英国生物银行（UK Biobank）中获得了年龄在41岁~76岁间的40万人的基因型信息，以及他们的死亡注册信息。通过计算CCR5基因型在该人群中的频率，研究人员发现这一年龄段携带CCR5-△32纯合子的人死亡风险增加了20%。

而只携带了CCR5-△32一个等位基因的杂合子并未发现其死亡率受到了影响。Wei等推测：随着研究队列中参试者年龄的增长，CCR5-△32纯合子死亡率的增加会更加凸显。

Wei等的这项研究只告诉了我们CCR5-△32对英国人的影响，要想知道这种突变对其他民族、种族是否也具有类似的影响，还需要对更多地区的数据库进行研究。

作者无法确定到底是什么原因导致了CCR5-△32纯合子死亡率的增加，也可能原因之一就包括了2015年Falcon等所发现的：CCR5-△32纯合子罹患致命流感的风险增加。因此，有理由这样说：尽管CCR5-△32纯合子不会被HIV-1感染，但在感染流感病毒后却更难应对。

这项研究告诉我们的更重要的一点在于：在人类基因组上造出任何一种突变都有相当大的风险，无论这种突变带来的益处有多么显而易见。尽管CD4+T细胞上的CCR5是HIV-1进入细胞所需的“通行证”，貌似让“通行证”突变、作废就能阻止HIV-1的侵袭，但CCR5还有其重要的生理功能，比如驱动T细胞准时到达感染现场，这也解释了为什么CCR5-△32纯合子一旦感染就会比别人更严重，甚至可能致命。

Nature Medicine 2019;25:878-879