沙利度胺类药物可降解转录因子，有望开发一系列新药

转录因子（transcriptionfactors）由于缺乏能够被药物作用的催化位点，一直难以作为药靶。沙利度胺（thalidomide）及其类似物来那度胺和泊马度胺是少有的可以降解转录因子的小分子药物。这几种药物在临床上用来治疗多发性骨髓瘤和其他血液系统恶性肿瘤，它们可以通过转录因子IKZF1(Ikaros）和IKZF3(Aiolos)上的Cys2-His2(C2H2)锌指(zinc finger,ZF)结构将转录因子募集到CRL4CRBN E3泛素连接酶上，从而诱导两种转录因子快速泛素化和蛋白酶体降解。

△ 锌指-药物-CRBN互作示意图

哈佛-麻省理工博德研究院的Quinlan Sievers等近期发表于《科学》杂志上的研究发现：沙利度胺、来那度胺和泊马度胺能够降解多种ZF结构域，这类衍生物为针对转录因子的治疗提供了新的方向，解决了转录因子“无成药性”的问题。

人类的基因组编码超过800种含C2H2 ZF的蛋白，其中很多都是转录因子。C2H2 ZF的类型更多，有6500多种。Sievers等从中发现了11个可被沙利度胺及其类似物降解的ZF结构域。而且令人惊讶的是，这11个ZF结构域的序列彼此都不相同。研究证实：药物-CRBN相互作用形成的结构可容纳具有不同氨基酸序列的ZF 结构域。随后借助计算机又发现：大量的ZF都能与药物-CRBN形成弱结合，数量远比11种要多。

因此，在沙利度胺及其类似物中引入特定的化学结构可以选择性降解不同的ZF靶点。

该研究提示：沙利度胺及其衍生物可能是降解含C2H2 ZF蛋白质的一种通用模式，而这类蛋白质以前被认为是“无成药性”的。

参考文献：Science 2018;362:eaat0572