攻克EGFR抑制剂耐药性的新方法：联用极光激酶抑制剂

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor , EGFR)是一个巨大的跨膜糖蛋白,具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性；一旦与表皮生长因子(EGF)结合便可启动细胞核内的相关基因，从而促进细胞分裂增殖；EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR的突变和表达水平的升高与多种癌症相关，如：肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞癌，其中肺癌最为常见。

EGFR基因突变在亚洲非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）患者中尤为常见，随着EGFR抑制剂的上市，越来越多的患者从中获益，肿瘤控制率得以提高。EGFR抑制剂在EGFR突变型NSCLC中的批准和应用是一项重大临床突破，然而，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)常常在9个月~12个月时产生不完全应答，随后进展为获得性耐药。

来自加州大学旧金山分校的研究团队发现了新的EGFR抑制剂耐药机制，他们经过一系列实验证实：极光激酶A（Aurora Kinase A, AURKA）在非小细胞肺癌对EGFR抑制剂的耐药过程中发挥着作用；小鼠实验发现，当极光激酶抑制剂与EGFR抑制剂联合使用时，具有协同作用，可以增强疗效，推迟耐药。该研究发表于《Nature Medicine》杂志。

为了确定耐药性的驱动因素，研究者对多种具有EGFR突变的癌细胞进行培养，并利用Osimertinib（奥希替尼,目前已被FDA批准用于EGFR基因突变的NSCLC的治疗）或Rociletinib（洛奇替尼）两种三代EGFR抑制剂治疗。研究发现，尽管这些癌细胞在给药后已经相继死亡，但仅仅六周后，它们又出现了对这两种药物的耐药性。在癌细胞对EGFR抑制剂停止应答后，研究者对其他药物进行测试发现，AURKA抑制剂与奥希替尼或洛奇替尼联合使用时，可以消灭癌细胞。

研究者通过小鼠模型对该疗法进行验证，将肺癌患者体内的耐药癌肿移植到活体小鼠体内，AURKA抑制剂与奥希替尼或洛奇替尼联合使用，结果一致。

该研究还证实，这种同时靶向两种蛋白的方法能够使肿瘤缩小，且在小鼠体内未观察到其他毒性反应。

同时，研究表明，极光激酶本身并不能促进肿瘤的生长。通过活检，在多名患者的晚期耐药肺癌患者中发现一种名为TPX2的生物标志物，且此标志物水平较高。体外实验表明，极光激酶A的共激活因子TPX2的激活对癌细胞获得对EGFR抑制剂的抗性和减轻细胞凋亡是必要的。

综上所述，该成果对阻断非小细胞肺癌患者EGFR TKI耐药具有重要意义，为对抗耐药性的出现提供了一种替代方法；对开发旨在预防而非阻断获得性耐药的新治疗策略具有重要意义。

Nature Medicine 2019;25:111-118